武西芳,白 清,郭莉阁
(河南中医学院第二附属医院,郑州 450002)
糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)现已成为终末期肾功能衰竭的首位病因[1]。其病程从无蛋白尿、微量蛋白尿、显性蛋白尿渐进发展,最终发展为肾功能衰竭。迄今为止,现代医学治疗糖尿病肾病、延缓其进展并不理想,且病情越重治疗效果越差。因此,糖尿病肾病作为临床棘手问题,其发病机制得到越来越多的关注与研究,高Hcy血症作为糖尿病肾病发病机制之一,经过几十年的深入研究已经得到广泛认可。笔者根据多年的临床经验,以“益气养阴活血法”组方在早期糖尿病肾病的治疗中取得了良好疗效,现报道如下。
收集2010年3月至2011年11月期间在河南中医学院第二附属医院接受住院及门诊治疗的早期糖尿病肾病患者160例,按随机数字表法分为治疗组和对照组,治疗组79例,男38例,女41例,年龄45~64岁,平均年龄(51.83±10.34)岁,DM病程2~16 a,平均病程(9.37±4.93)a。对照组77例,男40例,女37例;年龄46~65岁,平均年龄(51.07±7.72)岁,DM 病程1.5~16 a,平均病程(8.97±4.89)a;2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
参照《中国肾脏病学》[2]制定:2型糖尿病病史;半年内2次或2次以上检测尿白蛋白排泄率(UAER)在20~200μg/min,或尿蛋白定量在30~300 mg/d;排除其他影响尿白蛋白排泄的因素。
参照《中药新药临床研究指导原则》[3]制定:主症:咽干口燥,倦怠乏力,多部位疼痛,痛处固定,或为刺痛,夜间痛甚,肢体麻木;次症:心悸失眠,口唇紫暗,肌肤甲错,溲赤便秘,舌暗红少津,或有瘀斑,舌苔剥或花剥;脉细数无力,或弦而细或沉涩。根据以上主症及次症,结合舌脉即可辨证为气阴两虚兼血瘀证。
年龄介于45~65岁;入组患者均为早期糖尿病肾病患者;中医辨证属气阴两虚兼血瘀证;签署知情同意书者。
合并心、脑、肝等系统严重的原发性疾病者;妊娠或哺乳期妇女;精神病患者;不能配合研究及中断治疗者。
1)对照组(n=80):糖尿病患者饮食;应用胰岛素降糖治疗;控制血压、血脂,保持各指标在整个实验过程中在目标范围(FPG4~7 mmol/L,2 hPG7~10 mmol/L,TC≤6.0 mmol/L,TG≤1.7 mmol/L);2)治疗组(n=80):在上述治疗基础上,联合“益气养阴活血法”治疗,生黄芪30 g,生地15 g,山茱萸15 g,玄参 15 g,茯苓 25 g,三七 9 g,莪术 12 g,鬼箭羽25 g,白花蛇舌草20 g,川牛膝15 g。上述方剂水煎服,分早晚2次温服,服用5个月。
1)安全性指标:治疗前后均行血、尿、粪常规和肝、肾功能检查;2)疗效性指标:包括治疗前后中医症状积分;m-Alb采用全自动生化分析仪测定(瑞士产Cobas MIRA plus全自动生化分析仪),血浆Hcy检测采用酶联免疫分析法(挪威AXIS公司Homcysteine EIA试剂盒)。
采用SPSS 17.0统计软件进行处理,计量资料以均数±标准差(s)表示,计量资料2组间均数比较采用t检验,计数资料分析采用χ2检验,等级资料的分析采用秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义。
表1显示,有156例患者完成了上述研究,中途脱落者4例,其中对照组3例患者和治疗组1例,最后未进入统计,2组患者中医症状积分、mAlb、Hcy。
表1 2 组患者中医症状积分、mAlb、Hcy 比较(s)
表1 2 组患者中医症状积分、mAlb、Hcy 比较(s)
注:与同组治疗前比较:#P<0.01,##P<0.05;与对照组治疗后比较:**P<0.01
组 别 时间 中医症状积分 尿微量白蛋白(mg/L)同型半胱氨酸(μmol/L)30.46±12.31 178.97±44.15 26.42±9.18(n=77)治疗后 16.57± 6.92# 101.79±24.94# 22.67±7.93#治疗组 治疗前 30.28±11.98 179.98±41.91 25.08±9.72(n=79)治疗后 8.57± 4.92##** 77.13±19.81** 15.77±7.83对照组 治疗前**
2组治疗前后血、尿、粪便常规和肝功能、肾功能比较,差异无统计学意义,治疗组在整个观察过程中,未出现不良事件,说明“益气养阴活血方”无不良反应,使用安全。
Hcy是一种反应性血管损伤的含硫非必需氨基酸,糖尿病患者由于胰岛素分泌或作用缺陷可引起高Hcy血症,Hcy升高可影响肾脏内皮细胞及肾小球基底膜细胞的功能,引起微量蛋白尿的产生,进而导致肾小球滤过率降低。Hcy经肾脏代谢与排泄,肾小球的损伤影响Hcy的代谢与排泄障碍,导致血清中Hcy水平进一步升高,故高Hcy与DN互为因果[4]。中医学认为,DN患者辨证大多属“气阴亏虚,肾络瘀阻”,治疗多采用“益气养阴通络法”[5]。王宏献[6]等对不同中医证型(阴虚燥热证、气阴两虚证、脾肾气虚证、阴阳两虚证、寒湿证、湿热证、痰瘀证、瘀证)的糖尿病肾病患者进行Hcy检测,结果提示Hcy水平与虚象、瘀血的严重程度呈正比;倪青[7]、龚保文[8]、赵学兰[9]等人一致认为,糖尿病肾病的基本病机为气阴两虚、瘀血阻络,并以此立法组方分别进行临床研究均取得较好疗效,但对作用机制尚未进一步探讨。因此,本研究以益气养阴活血法组方,此方由生黄芪、生地、山茱萸、玄参、三七、莪术、茯苓、川牛膝、鬼箭羽和白花蛇舌草等组成。其中黄芪益气扶正、利水消肿,生地滋阴养络,共为君药;方中山茱萸、玄参、三七、茯苓补肾养阴、活血解毒散结为臣,莪术、鬼箭羽长于祛瘀通络共为佐药;川牛膝不仅活血通络,且引诸药归肾经为使药。诸药相合,标本兼顾,达益气养阴活血之功。本研究提示,治疗组在改善中医证候、降低mAlb、Hcy水平方面明显优于对照组,基于2组患者在实验过程中血糖、血压、血脂均控制达标,排除这些因素对糖尿病肾病的影响,证明降低Hcy水平是本方药治疗糖尿病肾病的作用机制之一。Hcy的代谢过程中亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)起关键作用,有研究认为MTHFR基因突变在糖尿病肾病中发生率显著升高,引起Hcy与mAlb水平的升高[10],益气养阴活血方在基因水平的作用机制有待于进一步研究证实。同时由于本研究病例数量不多,有待大规模临床研究进一步判定。
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[3]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京:中国医药科技出版社,2002:156-162,233-237,383-385.
[4]王秀玲,张强.血清同型半胱氨酸与糖尿病肾病的关系[J].中国慢性病预防与控制,2009,17(4):442.
[5]王海燕,刘亚明,欣牛.中药防治糖尿病肾病作用机制的研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志,2010,11(7):654-656.
[6]王宏献,柴可夫.同型半胱氨酸及C反应蛋白与糖尿病肾病中医证候关系研究[J].中华中医药杂志,2013,3(28):778-780.
[7]倪青,姜山,肖月星,等.芪药消渴胶囊联合西药治疗糖尿病肾病146 例临床观察[J].中医杂志,2013,54(6):484-487.
[8]龚保文,纪玉亮,莫明非.益气养阴活血法联合西药治疗早期糖尿病肾病60例临床观察[J].中医杂志,2012,53(12):1032-1034.
[9]赵学兰,李香玲,王炎强,等.中西医结合治疗对糖尿病肾病尿白蛋白排泄率的影响[J].中医杂志,2010,51(1):140-141.
[10]Ukinc K,Ersoz HO,Karahan C,et al.Methyltetrahydrofolate reductase C677T gene mutation and hyperhomocysteinemia as a novel risk factor for diabetic nephropathy[J].Endocrine,2009,36(2):255-261.