计算化学——探索化学世界的罗盘

黄晓峰+曹同成+陈波

摘要：通过对2013年诺贝尔化学奖的成果介绍，叙述了理论和计算化学学科的建立和发展历程，指出了计算化学在新世纪对化学学科理论发展，以及指导化学实验方面具有的重要意义。

关键词：2013年诺贝尔化学奖；理论与计算化学；计算机辅助；模型化学

文章编号：1005–6629（2014）3–0011–04 中图分类号：G633.8 文献标识码：B

2013年的诺贝尔化学奖被授予了Martin Karplus、Michael Levitt以及Arieh Warshel三位美国科学家，以表彰他们在发展复杂化学体系多尺度模型方面所做出的杰出贡献。我们知道，长久以来，化学学科的奠基和发展始终离不开化学家在实验室中的辛勤劳动，但与此同时，随着实践知识的不断丰富和完善，以及运算能力的突飞猛进，理论和计算化学有可能也应当在新世纪在化学学科的传统领域发挥更大的作用。当前，解开每个人生命背后的谜团也是人们的兴趣所在。Karplus，Levitt和Warshel三位科学家将经典力学模拟方法结合最新发展的量子物理计算方法，为建立和发展多尺度复杂模型的理论模拟研究做出了基础性的贡献。那么，到底什么是理论模拟方法？它有什么重要的科学意义？对我们又有什么启迪？

1 理论与计算化学的建立和发展历程

20世纪初量子力学的发现为科学家们打开了深层次研究分子和原子的大门。量子力学中著名的薛定谔方程以其优美简洁的形式描述了原子和分子的重要组成部分——电子的行为[1]。1927年，Walter Heitler以及Fritz London两位科学家利用薛定谔方程解开了氢气分子电子结构[2]，理论化学从此悄然兴起。随后，价键理论[3]、Hartree-Fock理论[4]、分子轨道理论[5]等的建立极大地丰富了理论化学的内容。从此，化学学科可以说与物理学一样，开始了真正的两条腿走路，而不再只是依靠实验知识的获取跛足而行。

早在20世纪50年代，科学家利用半经验的方法对原子轨道进行了计算。50至60年代期间，各种各样基于现代量子理论的计算已经被用来计算一些简单分子的电子结构和相互作用。20世纪70年代，例如Gaussian？、ATMOL？、IBMOL？等量子化学计算软件的开发也扩充了计算化学的内涵。

与此同时，新的化学合成与表征技术的开发使得越来越多新颖的分子被制造出来，人们不仅需要认识这些新分子，而且也需要借助一定手段来指导新分子的合成。在这样的前提下，就需要借助计算机对分子进行模拟。

1990年，密度泛函理论（Density Functional Theory）的提出将理论和计算化学带到了一个新纪元。和以往的方法相比，密度泛函理论解决了以往的分子模型中电子交换和相关作用的近似，由其得出的分子几何结构和电子结构的预测与实验数据吻合得非常好。直至目前，密度泛函理论依然是分子和化学反应模拟中最重要也是最为常用的方法，两位科学家Walter Kohn[6]和John Pople[7]因为分别发展了密度泛函理论以及将这种量子力学计算方法融入到计算化学中去而获得了1998年的诺贝尔化学奖，这是诺贝尔化学奖第一次被授予理论和计算化学领域的科学家。获奖者之一的Pople也是著名量子化学计算软件Gaussian[8]的开发者之一，该软件在2009年又进行了一次更新，是当今功能最完善、计算最有效、生命力最长的量子化学计算软件。

目前，专门刊登量子化学理论、模型化学和计算化学的学术期刊也纷纷涌现，如，美国化学会（American Chemistry Society）下已有Journal of Chemical Information and Modeling， Journal of Chemical Theory and Computation， Journal of Physical Chemistry A三本期刊出版，而著名学术出版集团Elsevier也有Journal of Molecular Graphics and Modeling， Journal of Molecular Modeling， International Journal of Quantum Chemistry和Computational and Theoretical Chemistry等专刊，国内也有例如《物理化学学报》和《计算机及应用化学》等期刊。

2 复杂化学体系多尺度模型的建模以及应用

1976年，Michael Levitt和Arieh Warshel二人提出了酶催化生物化学反应的通用理论研究方法[10]。这个方法将生物酶-底物间的复合物和溶剂作用一起考虑在整个体系之内，并且用量子力学和经典力学两种方法探讨了所有可能影响催化路径的因素。其中，量子力学包含了酶-底物键的断裂，底物与酶结合时电荷的重新分布；而经典力学部分则考虑了酶和底物之间的立体作用能和静电作用能。综合考虑以上两点，两位作者以一种水解酶裂解糖苷键为实例，首次进行了水解酶-糖苷这个复杂化学体系多尺度模型的理论计算（图1）。如今复杂化学体系的QM/MM方法已经被广泛应用到酶-底物催化反应，有机反应以及DNA/RNA的相关研究中去。

那么，如何建立一个合理的多尺度复杂模型？科学家们和软件工程师们通力合作开发出了各种功能强大的分子建模和可视化软件。对于小分子的构建，最为常用的为PerkinElmer公司下属的剑桥软件公司开发的ChemBioOffice？系列软件，包括了ChemBioDraw？和ChemBio 3D？两个模块（图2）。当在软件窗口的右侧ChemDraw？面板画出感兴趣的分子后，左边的窗口就会立即显示出分子的3D模型。本软件还包括了其他很多内容，例如对分子进行简单的几何结构优化操作或者分子动力学计算，根据计算结果画出分子的部分电荷、分子轨道等信息。

GaussView？是Gaussian公司开发的用于分子建模的软件包，目前已经更新到GaussView5.0b版本。此软件包的功能类似于ChemBioOffice？，该软件并不如ChemBioOffice？那样还具有计算功能，而只是作为量子化学计算软件Gaussian？的图形输入接口，图3是利用GaussView？创建了联苯分子，当利用Gaussian？软件对分子进行计算完毕之后，也能够展示分子轨道的图形。

以上两种软件不仅可以在各自的软件内部进行计算，而且ChemBioOffice？软件还提供了Gaussian？计算软件的接口。我们可以在ChemBioOffice？中构建完小分子，并设置运行参数之后在Gaussian？中进行对应的计算。

在一个复杂化学体系中，往往还要涉及到生物大分子的构建。现在科学家们已经构建起了大分子结构库，最著名就是由美国布鲁克海文（Brookhaven）国家实验室建立的蛋白质数据库（Protein Data Bank，http：// www.rcsb.org）。库内包含了蛋白质、多肽、DNA、RNA等95644个晶体结构数据。我们可以通过下载数据来得到生物大分子的晶体结构。

Accelrys公司开发的Discovery Studio Client？软件能够读取从Protein Data Bank下载的pdb文件，如图4展示的是Discovery Studio Client？的界面，展示了人体血清白蛋白和一种DNA的结构。

此外，Discovery Studio Client？还具有将小分子和大分子组装结合在一起的功能，如图5分别是将一种长链的污染物分子结合到了脂肪酸结合酶和人体血清白蛋白中，这就完成了一个复杂化学体系的模型构建。

VMD？软件也是一种常用的可视化软件，相对于Discovery Studio Client？，其功能更侧重于动态展现动力学情况下分子的运动和形变情况。图6则是VMD？软件的界面以及其展示的人体血清白蛋白分子和DNA分子。

在分子建模完成之后，就可以对一个建立完成的化学体系进行理论的计算，预测这个复杂化学体系的物理化学性质。对于一个多尺度模型的计算，计算方法的选择也是多尺度的。首先，对需要模拟的化学反应的区域要进行界定。在界定了这个区域之后，必须对这个区域内的分子进行高精度的量子化学计算，模拟或预测该区域内可能存在的化学键以及键的断裂。在界定的反应区域之外，由于不牵涉到化学反应，所以不需要高精度的量子化学计算方法，而只需要相对简单的半经验的计算方法或者更简单的分子力学方法进行计算。总而言之，这就是复杂化学体系多尺度模型的计算，即QM/MM计算。涉及量子化学部分的QM计算，需要用到包含量子化学计算的软件，例如最著名的Gaussian？，GAMESS？等。在这些软件中，也可以采用ONIOM方法[12]进行计算。

3 复杂化学体系多尺度模型建立的科学意义及其展望

结合理论以及计算化学发展本身的历程来看，复杂化学体系多尺度模型具有十分重要的科学意义。首先，此模型的建立使我们从简单分子的化学反应进入到了生物大分子体系的理论计算研究。利用理论计算这个强有力的工具，生命科学的奥秘将很快被解开，人们对生命科学背后的化学机制的认识将会上升到分子层面，对带动化学，乃至生命科学学科具有举足轻重的作用。其次，多尺度模型的建立也能够促进理论和计算化学本身的发展，丰富理论和计算化学本身的内涵，并且随着研究体系的进一步复杂化，将在现有的多尺度基础上提出新的超尺度模型的可能。

此外，作为一门交叉学科，理论和计算化学的发展也势必会带动其他相关学科的进一步发展。90年代开始，纳米学科蓬勃发展，各种新材料如雨后春笋般出现，得益于理论化学中平面波和赝势（即将离子实的内部势能用假想的势能取代真实的势能，但在求解波动方程时，不改变能量本征值和离子实之间区域的波函数）的发展，对具有周期性结构的晶体材料性质的模拟和预测也成为可能。目前，已经有Material Studio？、VASP？等多种模拟软件。在药物合成方面，计算机辅助药物合成的概念已经深入人心（Computer-aided Drug Design）。顾名思义，计算机辅助药物设计利用计算化学这个强有力的工具来发现或者研究具有生物活性的药物分子的行为，其最基本的目标就是通过计算化学来预测一个分子与靶生物分子是否会结合，并且其结合能力有多强，能够实现这一功能的软件则包括了GOLD？、SYBYL？等等。

可以说，理论和计算化学已经成为辅助化学家们探索世界的重要工具，也成为了指引科学家探索未知世界的新罗盘。

参考文献：

[1] Schrodinger E. An Undulatory Theory of the Mechanics of Atoms and Molecules. Phys. Rev.， 1926， 28， 1049～1070.

[2] Heitler， W. & London， F. Wechselwirkung Neutraler Atome und hom？opolare Bindung nach der Quantenmechanik. Zeitschrift fur Physic 1927， （44）： 455～472.

[3] Pauling， L. Electronic Structure of the Benzene Molecule. Nature， 1987： 325， 396.

[4] Levine， I. N. Quantum Chemistry （4th edition）， Englewood Cliffes， New Jersey： Prentice Hall.

[5] Mulliken， R. S. Electronic Structures of Polyatomic Molecules and Valence. II. General Considerations. Phys. Rev. 1932， （41）： 49～71.

[6] Hohenberg P.； Kohn， W. Inhomogeneous Electron Gas. Phys. Rev. 1964， （136）： B864～B871.

[7] Pople， J. A. Molecular Association in Liquids： II. A Theory of the Structure of Water. Proc. Royal Soc. A， 1951： 205， 163.

[8] Gaussian 09， Revision D.01， M. J. Frisch， G. W. Trucks， H. B. Schlegel， G. E. Scuseria， M. A. Robb， J. R. Cheeseman， G. Scalmani， V. Barone， B. Mennucci， G. A. Petersson， H. Nakatsuji， M. Caricato， X. Li， H. P. Hratchian， A. F. Izmaylov， J. Bloino， G. Zheng， J. L. Sonnenberg， M. Hada， M. Ehara， K. Toyota， R. Fukuda， J. Hasegawa， M. Ishida， T. Nakajima， Y. Honda， O. Kitao， H. Nakai， T. Vreven， J. A. Montgomery， Jr.， J. E. Peralta， F. Ogliaro， M. Bearpark， J. J. Heyd， E. Brothers， K. N. Kudin， V. N. Staroverov， R. Kobayashi， J. Normand， K. Raghavachari， A. Rendell， J. C. Burant， S. S. Iyengar， J. Tomasi， M. Cossi， N. Rega， J. M. Millam， M. Klene， J. E. Knox， J. B. Cross， V. Bakken， C. Adamo， J. Jaramillo， R. Gomperts， R. E. Stratmann， O. Yazyev， A. J. Austin， R. Cammi， C. Pomelli， J. W. Ochterski， R. L. Martin， K. Morokuma， V. G. Zakrzewski， G. A. Voth， P. Salvador， J. J. Dannenberg， S. Dapprich， A. D. Daniels， ？. Farkas， J. B. Foresman， J. V. Ortiz， J. Cioslowski， and D. J. Fox， Gaussian， Inc.， Wallingford CT， 2009.

[9] CHARMM： The Biomolecular Simulation Program， J. Comp. Chem. 30， 1545～1615 （2009）， by B. R. Brooks， C. L. Brooks III， A. D. Mackerell， L. Nilsson， R. J. Petrella， B. Roux， Y. Won， G. Archontis， C. Bartels， S. Boresch A. Caflisch， L. Caves， Q. Cui， A. R. Dinner， M. Feig， S. Fischer， J. Gao， M. Hodoscek， W. Im， K. Kuczera， T. Lazaridis， J. Ma， V. Ovchinnikov， E. Paci， R. W. Pastor， C. B. Post， J. Z. Pu， M. Schaefer， B. Tidor， R. M. Venable， H. L. Woodcock， X. Wu， W. Yang， D. M. York， and M. Karplus.

[10][11] Warshel， A.， Levitt， M. Theoretical Studies of Enzymic Reactions： Dielectric， Electrostatic and Stabilization of the Carbonium Ion in the Reaction of Lysozyme. J. Mol. Biol.， 1976： 103， 227～249.

[12] Svensson， M.， Humber， S.， Froese， R. D. J.， Matsubara， T.， Sieber， S.， Morokuma， K. Oniom. A Multilayered Intergrated MO+MM Method for Geometry Optimizations and Single Point Energy Predictions. A Test for Diels-Alder Reactions and Pt（P（t-Bu）3）2+H2 Oxidative Addition. J. Phys. Chem.， 1996， （100）： 19357～19363.

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[8] Gaussian 09， Revision D.01， M. J. Frisch， G. W. Trucks， H. B. Schlegel， G. E. Scuseria， M. A. Robb， J. R. Cheeseman， G. Scalmani， V. Barone， B. Mennucci， G. A. Petersson， H. Nakatsuji， M. Caricato， X. Li， H. P. Hratchian， A. F. Izmaylov， J. Bloino， G. Zheng， J. L. Sonnenberg， M. Hada， M. Ehara， K. Toyota， R. Fukuda， J. Hasegawa， M. Ishida， T. Nakajima， Y. Honda， O. Kitao， H. Nakai， T. Vreven， J. A. Montgomery， Jr.， J. E. Peralta， F. Ogliaro， M. Bearpark， J. J. Heyd， E. Brothers， K. N. Kudin， V. N. Staroverov， R. Kobayashi， J. Normand， K. Raghavachari， A. Rendell， J. C. Burant， S. S. Iyengar， J. Tomasi， M. Cossi， N. Rega， J. M. Millam， M. Klene， J. E. Knox， J. B. Cross， V. Bakken， C. Adamo， J. Jaramillo， R. Gomperts， R. E. Stratmann， O. Yazyev， A. J. Austin， R. Cammi， C. Pomelli， J. W. Ochterski， R. L. Martin， K. Morokuma， V. G. Zakrzewski， G. A. Voth， P. Salvador， J. J. Dannenberg， S. Dapprich， A. D. Daniels， ？. Farkas， J. B. Foresman， J. V. Ortiz， J. Cioslowski， and D. J. Fox， Gaussian， Inc.， Wallingford CT， 2009.

[9] CHARMM： The Biomolecular Simulation Program， J. Comp. Chem. 30， 1545～1615 （2009）， by B. R. Brooks， C. L. Brooks III， A. D. Mackerell， L. Nilsson， R. J. Petrella， B. Roux， Y. Won， G. Archontis， C. Bartels， S. Boresch A. Caflisch， L. Caves， Q. Cui， A. R. Dinner， M. Feig， S. Fischer， J. Gao， M. Hodoscek， W. Im， K. Kuczera， T. Lazaridis， J. Ma， V. Ovchinnikov， E. Paci， R. W. Pastor， C. B. Post， J. Z. Pu， M. Schaefer， B. Tidor， R. M. Venable， H. L. Woodcock， X. Wu， W. Yang， D. M. York， and M. Karplus.

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[9] CHARMM： The Biomolecular Simulation Program， J. Comp. Chem. 30， 1545～1615 （2009）， by B. R. Brooks， C. L. Brooks III， A. D. Mackerell， L. Nilsson， R. J. Petrella， B. Roux， Y. Won， G. Archontis， C. Bartels， S. Boresch A. Caflisch， L. Caves， Q. Cui， A. R. Dinner， M. Feig， S. Fischer， J. Gao， M. Hodoscek， W. Im， K. Kuczera， T. Lazaridis， J. Ma， V. Ovchinnikov， E. Paci， R. W. Pastor， C. B. Post， J. Z. Pu， M. Schaefer， B. Tidor， R. M. Venable， H. L. Woodcock， X. Wu， W. Yang， D. M. York， and M. Karplus.

[10][11] Warshel， A.， Levitt， M. Theoretical Studies of Enzymic Reactions： Dielectric， Electrostatic and Stabilization of the Carbonium Ion in the Reaction of Lysozyme. J. Mol. Biol.， 1976： 103， 227～249.

[12] Svensson， M.， Humber， S.， Froese， R. D. J.， Matsubara， T.， Sieber， S.， Morokuma， K. Oniom. A Multilayered Intergrated MO+MM Method for Geometry Optimizations and Single Point Energy Predictions. A Test for Diels-Alder Reactions and Pt（P（t-Bu）3）2+H2 Oxidative Addition. J. Phys. Chem.， 1996， （100）： 19357～19363.