循证药学模型在临床应用管理工作的作用

庄璘　刘岚光

【摘要】为了减少传统药學模式下医务人员过多依赖临床经验和专家建议，笔者设想借助循证医学的思考方式，建立循证药学（EBP）模型，并将循证药学记录（EBP-R）纳入临床药学日常管理工作，以此来指导临床合理使用药物，规范医务人员的诊疗行为，这有助于医疗机构内部基本药物目录的循证建立，减少过度用药，节约医疗卫生资源。该研究结果还可以作为国家基本药物目录和基本医疗保险目录遴选的依据，为促进合理用药、开展药物临床研究及制定国家药物政策提供决策支持。

【关键词】循证药学（EBP）模型；循证药学记录（EBP-R）

【中图分类号】R95 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）04-0110-01

循证药学（evidence-based pharmacy，EBP）即“遵循临床证据的药学”，是关于药物治疗措施效果的研究证据[1]。随着EBP研究内容的不断深入，越来越多的医务人员开始意识到要以药流行病学（pharmacoepidemiology，PEC）为基础，以临床干预效果证据质量为依据，以药物经济学特性评价（成本-效果、成本-效益、成本-效用）为原则，来确定临床药物治疗决策的方法与过程。与之相比，传统药学模式下的临床药学研究，因没有严谨的科研方法作为保证，其结论往往存在偏差，即便借助治疗药物监测（TDM）也很难得出合理的临床决策。而EBP模式却可以通过收集临床试验数据或文献资料进行统计，以最适宜的临床研究数据作为治疗依据，为患者提供个性化的治疗服务、为医师提供共性化的治疗决策。

以抗菌药物为例，由于其在临床上应用广泛、品种多样、用量巨大、联合用药普遍而导致近几年药物不良反应（ADR）报告翻倍增加。从WHO对全球药物ADR病例报告统计数据显示，抗菌药物病例报告数占所有药品病例报告数58.34%，而全球因感染而造成的死亡病历中约有90.46%是由于耐药菌株导致[2]。而耐药性产生原因中约有85%是因为不当的抗菌药物选择而产生[3]。造成抗菌药物滥用的主要原因之一，就是因为在抗菌药物应用中缺乏循证，因此，EBP模型的研究具有实践意义。

2012年5月8日，卫生部正式印发《抗菌药物临床应用管理办法》（84号令，以下简称《办法》），并将自2012年8月1日起施行。根据《办法》、《抗菌药物临床运用指导原则》以及关于印发《上海市抗菌药物分级管理目录（2012年版）》的通知，对本院抗菌药物实行EBP管理，并将循证药学记录（EBP-R）运用于临床的一些体会，报告如下：

1 本院抗菌药物管理以PEC为基础在EBP中的运用

EBP在实际运用中的评价往往是归因或关联度的评价，并不是真正意义上的评价，而PEC研究也远远超过了ADR研究的范围。其实，抗菌药物的ADR和耐药性正是PEC安全性、有效性研究的主要工作。利用PEC原理和方法，对可疑的ADR和耐药流行病学进行深入的调查研究，查明药物与ADR、耐药性之间的因果关系和发生率，为临床药师指导临床选用耐药率低、ADR发生率小的抗菌药物提供依据[4]。

临床药师通过填写EBP-R后，第一时间将致病菌及抗菌药物的耐药趋势反馈给临床科室，作为临床科室调整抗菌药物品种、控制院内感染及合理使用抗菌药物的依据。在执行过程中，临床药师还要求科室医师严格遵循抗菌药物分级管理的有关规定，禁止在患者入院治疗初期，无用药指征的情况使用超广谱或限制级、特殊使用级的抗菌药物；杜绝医师单凭经验和习惯用药；减少不当的抗菌药物配伍和给药方法和剂量[5]。同时，增强了与医护间的沟通及对临床医师和药师对药物PEC知识的教育。干预前后15种抗菌药物耐药率虽逐年递增，但ADR发生率却未因耐药率上升而上升；抗菌药物使用率下降25.04%；门诊抗菌药物使用率下降5.87%；住院抗菌药物使用率下降14.41%；病毒感染而使用抗菌药物使用率下降48.93%；清洁切口手术预防使用抗菌药物使用率下降27.42%；围手术期预防术前感染0.5～2小时和麻醉时给药率下降2.91%；轻度感染使用抗菌药物超过21天的病例比率下降0.13%；联合用药不合理（主要为同类品种联用、抗菌谱重叠）未出现；使用频度第一位的抗菌药物从限制级、特殊使用级下降到非限制级、限制级；门诊使用抗菌药物95.81%为非限制级，送检率超过30%；住院抗菌药物83.15%首选非限制级，送检率100%。

2 本院抗菌药物管理以临床干预效果证据质量为依据在EBP中的运用

干预效果证据质量分为5级：RCT、非随机对照试验（non-RCT）、无对照病例系列、个人经验和观点、基本研究。在临床实践中，关于治疗效果的最好的证据还是来自高质量的RCT的系统概述，因为系统概述是对某一专题、全球范围内的所有文献，采用清楚的方法、系统检索、严格评价，并进行合并统计的文献总结，是循证决策的良好依据[6]。其次才是大样本、双盲、随机对照试验（RCT），当效果十分明显时，RCT可凭借几个病例就足以说明其效果，必须指出：这仅是在系统概述存在的情况下。当系统概述不存在时，就只能通过单一的RCT来推测，此时也仅限于疗效十分明显的情况。

为较客观的评价药物疗效，大样本的RCT就需要耗费大量的人力、物力、财力，时常还需要通过多个医疗机构间的合作才能开展，双盲化实施起来难度更大。例如，《新药审批办法》要求药物Ⅱ期临床试验必须在3家以上临床单位进行同期RCT。所以，现在国内外临床药师都普遍采用将临床某一药物的小样本RCT资料进行汇总，利用Meta分析的方法来综合分析。Meta分析其实质是将相同研究目的的多个研究结果进行合并、汇总、分析而增加统计效能，属于二次描述[7]。由于Meta分析必须是在有系统概述的基础上合并RCT资料，以此来达到增大样本量的目的。偶有小样本RCT的研究结果合并时，因产生相反的研究结果和各种RCT数据差异过大陷入分析困难的情况。当然，出现这些差异的原因会有很多，如可能是由于各亚单位的受试者的临床表现及其对于受试药物反应不一从而导致的随机误差；研究间的纳入和排除标准不一致；研究干预措施不统一等。但在一般临床应用中，Meta分析仍是最佳的分析方法。

有大样本、双盲RCT则最好采用其进行系统评价，没有大样本RCT可以利用Meta分析法合并小样本RCT来实现。如果连RCT也没有，可以再考虑使用观察性研究，即非随机对照试验（non-RCT）。通过non-RCT其实也能实现数据的完整性，尽管non-RCT与RCT相比，结果常有较显著异质性（heterogeneity）[8]，但是我们可以通过基础实践获取原始数据、调整数据敏感值、随时更新最新的文献数据资料等方法纠正异质性，然后再采用Meta分析进行系统评价，但至少需要4～31个独立的临床试验来验证研究的阳性结果[9]，若异质性过大就不能做Meta分析。non-RCT不能代替RCT，两种方法是互补关系，non-RCT中证明有效的措施可以在RCT中得到进一步验证。

显然，临床干预效果证据质量为依据的EBP研究方法，既能以此获得药物疗效、安全性、经济性等方面的研究资料，又能借此评估发挥其在制订合理用药方案中的作用，为临床药学实际运行管理奠定基础。

3 本院抗菌药物管理以药物经济学评价为原则在EBP中的运用

药物经济学（pharmacoeconomics，PE）：是把药物治疗的经济性、安全性、有效性放在同等的位置上，其目的不仅仅是简单的节省医疗资源与成本，而是更利于合理用药（Rational Use Drug，RUD）[10]，减少药物的不良反应，减轻患者及社会的负担。抗菌药物经济学研究过程应遵循循证药学为原则，即“3R”原则（right time，right patient，right antibiotic），是循证药学重点关注和评价的预后指标。

随机抽取2007.7月～2010.7月、2010.8月～2012.2月两组，我院呼吸内科使用国产和进口头孢呋辛钠治疗细菌性上呼吸道感染的成本/效果进行RCT分析，人群为44岁以下，按二级医院收费标准和报销比例，每月病历各10份，分别为720份和180份。国产头孢呋辛钠（达力新）0.75g/支，单价37.00元（医保）；进口头孢呋辛钠（西力欣）0.75g/支，单价54.00元（医保）。总成本=药品费用+静脉滴注费+检查费用+病床费+护理费。

通过成本-效果分析法（cost-effectiveness analysis，CEA）计算其比值，比值越低，表明每增加一个效果单位所需要追加的成本就越低，该方案的经济学意义就越大[11]。本院在EBP-R中体现药物经济学理论，在评价药物治疗成本的同时又注重评价药物的治疗效果，这有利于临床药师制定合理的成本-效果处方，达到优化医疗资源配置的目的，为合理用药提供依据。再则，临床药师通过填写EBP-R后，第一时间将抗菌药物的成本-效果比反馈给临床科室，进行强制干预，迫使临床医师选择同类药物中价格低廉的品种，致使临床医师片面使用高价、进口的抗菌药物从干预前的56.24%下降到干预后的5.11%。

4 本院临床药学工作中应用EBP-R的案例分析

基于EBP的抗菌药物研究尤其重要，它提供了一个合理使用抗菌药物的方法，也为临床其它药物的合理使用提供了依据。虽然，EBP-R在国际上尚未有规范的格式，使用范围和内容也没有明确的规定，但这些并不能制约EBP-R的推广，因为临床药师在处理用药因素与疾病本身因素的关联程度时，面对的是实践问题。推断其因果关联往往都很复杂的，大多数情况下，都难以立即建立因果关联，所以，就更需要依靠循证药学记录（EBP-R）作为推定因果关联的证据[12]。

在临床药学实践中一个方案要被临床科室接受和应用必须进行方法学评价，以确保临床试验结果和结论的可靠性，在这过程中最重要的是克服数据偏移，了解数据偏移对结果的影响。

在表3中，临床药学研究、分析简述栏必须明确定义年龄、治疗方案、病理特征等标准，说明试验组和对照组是否除以上标准外其它变量都相同，如有不同程度的非均一性，必须说明采用的统计学方法调整差异。

病案/药历质量分析栏必须明确样本来源与选择，本院样本来源都依据临床路径要求，保证入选样本在所有影响调查结果的基线因素上尽可能相似，随机化的设计是保证基线一致的有效方法，但如果样本量过少，基线不同的可能性增大，可以采用统计学方法来校正[13]。

耐药性的评价栏作为抗菌药物专项检查项目，因为病原微生物检测是临床医师选用抗菌药物的依据。

治疗效果的评价栏包括2个方面内容，一是采用随机对照试验（RCT）/Meta分析对文献数据进行评价，用于评估其在制订治疗方案中的作用。二是采用随机对照试验（RCT）对实际临床试验数据进行评价，且实际临床试验中获得的数据被作为临床实践的指南。两者综合分析、对比应用，以此作为临床药物治疗决策的临床实践方法。

药物经济学的评价栏可以运用很多经济学方法来分析，方法的选择取决于药物的期望效果和条件的限制，最常用的是成本/效果分析。由于医疗资源的有限性，当一种临床用药方案被支持，就意味着其它用药方案必須被放弃，所以药物经济学评价纳入循证药学记录后，不仅是对治疗效果的评价栏的一个辅助分析，而且也是便于临床药师得出一个唯一的治疗方案，具有临床实际意义。

循证药学记录（EBP-R）作为循证药学（EBP）模式中临床实践研究的起点，对现代药学的发展起着极其重要的作用。其实，以实践为基础的临床研究可以在研究和实践之间搭起一座桥梁，使研究、调查、分析所推荐的治疗方案应用到实践当中时，真正提高医疗水平，并且为现代药物治疗提供了一个较经验药学模式更加合理的决策思路，应该得到广大临床药学工作者的高度重视和推广。

参考文献

[1]Chen J.Jiang X.H.Evidence-based pharmacy in clinical pharmaceutical practice[J].J China Pharm，2001，12（2）：75-77

[2]世界卫生组织.世界卫生组织遏制抗生素耐药性的全球战略[J].医院感染监控信息，2002.16（1）：26-52

[3]Brian L.Strom. Methodolgic Challenges to Studying Patient Safety and Comparative Effectiveness[J]. Med Care，2007，45（02）：13-15

[4]Khatcheressian JL，Wolff AC，Smith TJ，et al.American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting[J].J Clin Oncol，2006，24（31）：5091-5097

[5]Joan LR，Gerda T，Lynora S.Stability of heparin and physical compatibility of heparin/antibiotic solutions in concentrations appropriate for antibiotic lock therapy[J].J Antimicro Chemoth，2005，56：951-953

[6]Neumann PJ.Evidence-base and value-based formulary guidelines. Health Aff（Millwood），2004，23（1）：124-134

[7]Straus SE，Richardson WS，Glasziou P，et al.Evidence-based medicine：how to practice and teach EBM（第2版）[M].北京：北京大学医学出版社，2006，3

[8]Steven G，Deeks Antiretroviral treatment of HIV infected adults[J].BMJ，2006，332：1489-1483

[9]王奇，温泽淮等.Meta分析在中药的多中心临床试验数据分析中的应用[J].广州中医药大学学报，1997，14（01）

[10]曹卉娟，刘建平.循证药学的基本概念及其应用[J].临床药物治疗杂志，2008，04

[11]唐镜波.以证据為基础的医学及药学信息[J].中国药学杂志，1998，33（10）：624

[12]GRADE Working Group.Grading quality of evidence and strength of recommendations[J].BMJ，2004，328，1490-1487

[13] 陈钧，蒋学华.临床药学实践中的循证药学[J].中国药房，2001，12（2）