壳脂胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙肝合并脂肪肝的疗效研究

韩祎迪 王晓彬 仉海峰

【摘 要】目的：观察壳脂胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝的疗效和安全性。方法：应用开放性对照的临床试验设计选择慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝的患者，分别应用壳脂胶囊联合恩替卡韦治疗和单用恩替卡韦治疗48周，观察其疗效及安全性。统计学处理采用秩和检验和t检验。结果：本试验共有73例患者入选，治疗组37例，对照组36例；共脱落11例，治疗组5例，对照组6例；实际完成病例数62例，治疗组32例，对照组30例。在治疗前、治疗后的各个时间点检测患者的肝脾CT比值、血清丙氨酸转移酶（ALT）水平、HBV-DNA、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）进行比较。两组肝脾CT比值、血清ALT水平、HBV-DNA均有改善，其中治疗组的肝脾CT比值、血清ALT水平、TC、TG的改善明显优于对照组（P<0.05）。结论：壳脂胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝不良反应少，临床疗效明显。

【关键词】壳脂胶囊；恩替卡韦；慢性乙型肝炎；非酒精性脂肪肝；丙氨酸转移酶

乙型肝炎病毒感染是全球性的健康问题，慢性乙型肝炎是形成肝硬化和肝癌的重要原因，严重危害着人类生命健康[1]。近年来，随着人们生活水平的普遍提高，高脂、高糖的膳食结构，以及缺乏锻炼的生活方式，导致高脂血症、肥胖、糖尿病的发病率逐年增加，与之相关的非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发病率明显上升成为第二大慢性肝病，仅次于病毒性肝炎[2]。NAFLD由于肝细胞脆性增加、线粒体损伤导致能量稳态改变、肝脏ATP含量降低，从而易于发生氧化应激。肝细胞脂肪变也是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的常见病理改变[3]，CHB是我国的常见疾病之一，NAFLD与CHB两者在临床上常重叠存在[4]，有文献报道27%～51%的慢性乙型肝炎存在肝脏脂肪变[5-6]。治疗慢性乙型肝炎（CHB）的主要手段是抗病毒治疗。目前治疗CHB最有效的核昔类抗病毒药物是恩替卡韦。CHB合并脂肪肝患者应用恩替卡韦抗病毒的疗效较差，这方面的情况已引起国内外学者的注意。现将近两年我院收治的患者治疗情况报告如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 73例均为2012年1月至2013年12月在我院门诊或住院就诊的慢性乙型肝炎伴有轻度、中度的非酒精性脂肪肝患者。CHB诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治方案》[7]。脂肪肝诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8]（2010年修订版）。CT平扫肝脾CT比值<1，均不合并HAV、HCV、HDV、HEV感染，同时排除药物性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎。所有入选患者均为第一次服用恩替卡韦，无应用核苷类药物史，服用12周后血清丙氨酸转移酶（ALT）仍高于80U/L（正常值为40U/L）。随机将73例患者分为两组，治疗组37例，男25例，女12例，年龄22～60岁，平均（40.2±9.3）岁；对照组36例，男23例，女13例，年龄22～60岁，平均（41.1±9.1）岁。两组在年龄、性别、主要症状、病程、实验室检测结果及影像学诊断结果等资料上比较差异均无统计学意义（P>0.05）。且所有患者均知情，并在知情同意书上签字。

1.2 治疗方法 治疗组和对照组均服用恩替卡韦（购自江苏正大天晴制药有限公司）0.5mg/次，每日1次，空腹服用（餐前或餐后至少2小时），批准文号：国药准字H20100019，规格0.5mg×7片/板×1板/盒；治疗组联合服用壳脂胶囊（购自内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司）5粒/次，每日3次，批准文号：国药准字Z20050665，规格30粒/板×1板/盒。疗程为48周。

1.3 检验方法 分别在治疗前、第12周、第24周及第48周检测血清ALT（U/L）水平、HBV-DNA（10copies/ML）、TG（mmol/L）、TC（mmol/L）和上腹部CT平扫。ALT、TG、TC采用日立7600全自动化分析仪及配套试剂检测，HBV-DNA采用实时荧光PCR，美国Biotronic公司的DNA扩增仪，试剂盒由深圳市匹基工程股份有限公司提供。

1.4 中止和脱落的标准 ①拒绝继续参与研究或失访的患者；②治疗期间发生与本药无关的病情变化，不宜继续治疗者；③没有按规定服药者；④入组后出现不良反应，需中止治疗者。

1.5 统计学方法 采用SPSS l3.0统计学软件进行数据分析，计量数据均采用均数士标准差（χ-±s）表示。计量资料用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 结果比较 在服用恩替卡韦48周后，两组患者HBV-DNA得到了有效控制，但对照组ALT仍较治疗组高，治疗组患者ALT明显下降，并且血脂指标得到明显改善，肝脾CT比值均上升，但治疗组肝脾CT比值的改善明显优于对照组，详见表1。

2.2 安全性分析

共4例发生不良反应，均为胃肠道反应，其中治疗组2例，对照组2例，因不良反应轻，未经特殊處理，继续完成了本试验。

3 讨论

全球约有3.5亿人感染HBV，中国有超过一半的慢性HBV感染患者。近年来，随着生活水平的提高及生活方式的改变，CHB合并肝脂肪变患者越来越多。据查询国外有关文献，肝组织活检结果大约35.7% CHB伴有肝脂肪变。国内文献报道1915例CHB患者肝组织活检结果发现14%患者伴有肝细胞脂肪变[9]。CHB和脂肪肝随病情进展，都可能发展为肝硬化，甚至肝癌。CHB的疾病进展是否受NAFLD影响是目前临床上需要重视的一个问题。

本研究应用壳脂胶囊联合恩替卡韦治疗慢乙肝合并脂肪肝48周，结果显示治疗组CHB合并脂肪肝的患者乙型肝炎病毒得到控制的情况下，治疗脂肪肝的时候，不仅血脂指标得到有效控制，ALT下降明显，而且肝脾CT比值较治疗前及对照组明显升高。因此我们认为，抗病毒药物联合降脂药的使用有利于CHB合并脂肪肝患者的治疗。

恩替卡韦是目前治疗慢性乙肝最为有效且低耐药的核昔类抗病毒药物。壳脂胶囊可用于治疗非酒精性脂肪肝湿浊内蕴、气滞血瘀或兼有肝肾不足郁热证。壳脂胶囊联合恩替卡韦能使慢性乙肝合并脂肪肝患者的血脂显著降低，改善肝脾CT比值，血清ALT明显下降。在试验中无严重不良反应发生，不影响继续治疗。壳脂胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝具有效果显著、安全稳定、不良反应少等优点，适合广泛推广应用。

但是，本试验由于仅通过观察肝脾CT比值、血液生化学指标及HBV-DNA的变化来评价壳脂胶囊联合恩替卡韦的临床疗效，缺乏肝活组织检查资料，可能不能准确反映组织学的获益，还有待于进一步研究证实。

参考文献

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