细胞自噬发生的表观遗传调节

孙源超, 秦训思, 陈宏, 沈伟

1. 青岛农业大学动物科技学院, 山东省高校动物生殖与种质创新重点实验室, 青岛 266109;

2. 西北农林科技大学动物科技学院, 陕西省农业分子生物学重点实验室, 杨凌 712100

细胞自噬发生的表观遗传调节

孙源超1,2, 秦训思1, 陈宏2, 沈伟1

1. 青岛农业大学动物科技学院, 山东省高校动物生殖与种质创新重点实验室, 青岛 266109;

2. 西北农林科技大学动物科技学院, 陕西省农业分子生物学重点实验室, 杨凌 712100

细胞自噬是一种进化上保守的, 通过吞噬降解自身大分子物质或细胞器来维持细胞生存的活动。自噬与多种生命活动息息相关, 其功能的紊乱往往会导致肿瘤发生、神经退行性疾病、微生物感染等疾病。研究表明,表观遗传修饰可以调控细胞自噬的发生, 并在细胞自噬的生物学功能调节过程中发挥重要作用, 但具体调控机制尚需进一步探究。文章综述了细胞自噬发生过程中存在的表观遗传效应, 包括组蛋白乙酰化对细胞自噬激活或抑制的负反馈调控, 通过DNA甲基化调节自噬相关基因活性来影响细胞自噬的发生, miRNA通过靶向调节自噬相关基因表达来影响组蛋白修饰, 从而调控细胞自噬的发生及作用过程等, 旨在为人们进一步研究细胞自噬发生过程中的表观遗传修饰及其机制提供信息依据。

自噬; 表观遗传; DNA甲基化; 组蛋白修饰; miRNA

细胞自噬是指由自噬相关基因介导的、待降解底物被一种双层膜结构包裹形成自噬体(Autophagosome)并运输到溶酶体发生膜融合、由溶酶体中的一系列水解酶消化细胞自身蛋白质或细胞器以支持细胞本身代谢和某些细胞器更新的过程, 在调节细胞生命活动中具有重要作用[1,2]。自噬是细胞的一种自我保护机制, 同时自噬相关基因过度上调又会导致自噬的异常激活, 最终引起“自噬性细胞死亡”(也称Ⅱ型程序性细胞死亡)[3～5]。细胞自噬在细胞废物清除、结构重建、生长发育中起重要作用, 而自噬功能紊乱则会导致肿瘤发生、神经退行性疾病和微生物感染等问题[6,7]。因此, 自噬发生和调控机制的相关探索也成为当前生命科学研究领域的热点之一。

细胞自噬的发生是一个复杂的动态过程, 受到内外环境和各种应激刺激的共同影响。细胞自噬的激活与生物学功能受到多种自噬相关基因(Autophagy associated gene, ATG)和信号通路的调节, 其中表观遗传学修饰广泛参与了细胞自噬过程, 并发挥了重要作用。鉴于此, 本文着重从组蛋白修饰、DNA甲基化以及 miRNA调节等表观遗传调节方面进行综述, 揭示上述表观遗传修饰的改变在调控细胞自噬中的作用及其机理, 为深入研究细胞自噬发生的表观调控机制以及自噬异常所致疾病的治疗提供参考资料。

1 组蛋白乙酰化与细胞自噬

组蛋白修饰(Histone modification)包括多种修饰形式, 如组蛋白末端的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化和ADP核糖基化等。组蛋白修饰往往引起染色质结构改变, 从而影响基因的转录活性[8]。由于组成核小体的组蛋白核心部分比较稳定, 组蛋白修饰通常指游离在核小体外的组蛋白N-端受到的各种修饰。

组蛋白乙酰化是研究较多的一种组蛋白修饰方式。组蛋白H3、H4的N端比较保守的赖氨酸位置上有多个位点可作为乙酰化位点, 但基因特定部位的组蛋白乙酰化和去乙酰化是具有位置特异性的。例如, 组蛋白H4上有4个可能的乙酰化位点, 分别是第5、8、12和16位赖氨酸, 且第16位赖氨酸乙酰化最常见, 达到H4总数的60%。H4K16乙酰化会影响染色质的高级结构和转录活性, 对生物体众多生命活动的调节具有重要作用, 因此倍受研究者的关注[9]。

1.1 组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶

最近研究表明, H4K16乙酰化与细胞自噬激活有关。采用饥饿方式处理或雷帕霉素(Rapamycin)诱导体外培养的小鼠成纤维细胞发生自噬时, 其H4K16乙酰化程度显著降低。人类 U1810、HeLa等癌细胞系以及酵母菌经过同样处理后也都发现了类似的趋势, 同时H4K16乙酰转移酶的表达也显著降低[10]。这说明在不同种类的细胞中, H4K16乙酰化程度降低与细胞自噬的启动有重要关联。有研究表明, H4K16乙酰化由组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyltransferase, HATs)hMOF和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase, HDACs) Sirt1共同调节的。

1.1.1 组蛋白乙酰转移酶

组蛋白乙酰转移酶根据底物性质的不同可以分为两个家族, GNAT家族(GCN5-related nacetyltransferases family) 和MYST(MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2和Tip60)家族[11～13]。虽然二者都含有乙酰辅酶 A同源序列, 但是其核心区域存在差异[12,13]。在功能上, GNAT家族主要负责组蛋白H3上的赖氨酸位点乙酰化, MYST家族则与组蛋白 H4上赖氨酸位点(如H4K16)乙酰化有关。根据含有的结构域不同, MYST家族又可分为以下 3种：含有植物同源结构域的亚群(包括MOZ和MORF), 含有染色质域的亚群(包括Esa1、dMOF和 Tip60)[14,15]以及含有锌指结构的亚群(HBO1)。

dMOF作为含有染色质域的亚群成员, 能够特异促进雄性果蝇X染色体H4K16乙酰化, 导致转录活性上升[16～18]。另有研究表明, dMOF甘氨酸残基点突变将导致雄性果蝇因蛋白质酶失活而死亡[19]。雄性果蝇X染色由剂量补偿复合物(DCC)包裹, dMOF同时能够乙酰化DCC成分中的dMSL1 和dMSL3,并形成复合物[20～22]。这些都说明了 dMOF对于H4K16乙酰化有促进作用。

hMOF(又称 MYST1)是在 2000年发现的人类MYST家族新成员, 是果蝇dMOF在人类中的同源物。hMOF含有染色质域, 并且能与hMSL3形成复合物。有研究证实, 当利用RNAi技术将HeLa细胞系中hMOF表达降低至原有水平的10%时, H4K16的乙酰化程度显著降低, 但是 H3K14、H3K23和H4K12的乙酰化水平没有明显变化[23]。这说明hMOF在促进和维持人类细胞系中H4K16乙酰化过程中发挥重要作用。

1.1.2 组蛋白去乙酰化酶

根据与酵母菌同源序列的不同, 组蛋白去乙酰化酶可以分为 4种类型[24,25]：Ⅰ型 HDACs包括HDAC1-3和HDAC-8, 它们与酵母菌转录调节因子RDP3拥有同源序列[26]; Ⅱ型HDACs包括HDAC4-7和 HDAC9-10, 它们最大的特点是能够在细胞核与细胞质之间穿梭[27]; Ⅳ型包括 HDAC11, 分布于细胞质中[28]。这3种类型都是金属(锌)依赖性HDACs,而Ⅲ型HDACs则是非金属依赖性的。沉默信息调节因子2 (Silencing information regulator2, Sir2)是最早被发现的Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶。在酵母、线虫和果蝇中, Sir2的表达随着年龄增长而逐渐降低, 其高表达可以不同程度地延长寿命[29]。

在哺乳动物中, Sirt1是Sir2的同源物。Sirt1是一种核蛋白, 有一个高保守性的结构域, 包含一个锌带结构和一个螺旋构件[30]。Sirt1作为一种NAD+依赖性Ⅲ型HDACs, 拥有众多非组蛋白作用位点。而对于组蛋白, 它最主要的靶标位于 H4K16, 对H4K16乙酰化有重要作用[31,32]。应用 RNAi技术降低U2OS细胞系 Sirt1的表达后, H4K16和H3K9乙酰化显著提高, 同时异染色质特异的 H3K9me3和H4K20me1甲基化程度降低[33]。这说明 Sirt1对于H4K16乙酰化具有重要作用。

1.2 hMOF/Sirt1共同调节H4K16乙酰化从而控制细胞命运

H4K16乙酰化程度降低会诱导细胞自噬的发生,但在细胞自噬过程中, 伴随着H4K16乙酰化程度下降, 组蛋白脱去乙酰基后, 恢复所带正电荷并与带负电的DNA结合紧密, 使得转录调控元件不易接近启动子区而抑制基因转录的活性, 降低自噬相关基因表达水平。因此, 在这种情况下, H4K16乙酰化程度降低阻滞了细胞自噬的进行。一旦这种负反馈被阻断, 细胞自噬将继续进行, 使细胞凋亡数目增多。不管是人类正常体细胞还是HeLa 或者U1810癌细胞系, 经雷帕霉素处理诱导细胞发生自噬时, 添加VPA、Sirt1特异抑制剂或者 hMOF过表达来阻止H4K16去乙酰化, 细胞死亡数目会明显上升[10]。这说明癌细胞中H4K16乙酰化水平在一定程度上决定了细胞的命运。

作为组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶, hMOF和Sirt1都以H4K16为作用位点, 像一组分子开关一样, 控制和维持 H4K16的乙酰化进程, 从而调控细胞自噬并决定细胞的生存或死亡(图1)。

1.3 HATs和 HDACs参与的非组蛋白修饰调节细胞自噬

1.3.1 Sirt1和Sirt2调节非组蛋白修饰影响细胞自噬

图1 H4K16乙酰化与细胞自噬的关系

Sirt1作为一种NAD+依赖性Ⅲ型HDACs, 它在组蛋白上最主要的靶标位于 H4K16, 同时也拥有众多非组蛋白作用位点, 如P53和FoxO3等。P53是人类抑癌基因之一, 并且是细胞自噬的抑制因子,在细胞发生诱导性自噬过程中, P53表达水平快速下降。在P53基因敲除的HCT116 细胞系中, 钙网蛋白表达下降, 细胞自噬上调。Sirt1能够使P53 C端第382位赖氨酸发生去乙酰化, 降低P53的转录活性, 从而调节细胞自噬发生[34]。Sirt1能够与FoxO3结合形成复合物, 在氧化应激压力下, Sirt1将FoxO3脱乙酰化从而调节其活性, 而FoxO3则能增加自噬相关基因LC3和Bnip3的表达[35]。由此可见, 组蛋白去乙酰化酶Sirt1通过调节非组蛋白乙酰化水平来调控其转录活性, 从而影响了细胞自噬进程。

Sirt2等Ⅲ型HDACs在FoxO家族蛋白乙酰化过程中也起着重要作用。FoxO家族的哺乳类成员包括FoxO1、FoxO3、FoxO4 和FoxO6, 它们参与调节细胞周期阻滞、DNA修饰、糖代谢以及细胞自噬等生命活动。FoxO1是癌细胞内发生诱导性自噬所必需的, 癌细胞中的FoxO1被Sirt2脱去乙酰基后失去活性, 并与Sirt2结合形成复合物。在外界刺激或氧化应激压力下, FoxO1与 Sirt2形成的复合物分离, FoxO1重新被乙酰化。活化的FoxO1与ATG7特异结合后使ATG7活化, 从而激活细胞自噬进程[36]。1.3.2 组蛋白乙酰转移酶Esa1和去乙酰化酶Rpd3

组蛋白乙酰转移酶 Esa1又称 KAT5, 属于MYST家族成员, 是人类 TIP60在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中的同源物。组蛋白去乙酰化酶Rpd3与I型HDAC1具有很高的同源性, Rpd3与Sin3形成的聚合物是组蛋白H4第5位和12位赖氨酸去乙酰化所必需的。Esa1 和Rpd3作为一对分子开关, 共同以自噬相关基因Atg3编码的蛋白为底物,调节Atg3第19位和第48位赖氨酸的乙酰化进程。并且通过影响Atg3与Atg8的互作, 使Atg8的脂化水平发生变化, 进而影响细胞自噬的发生[37]。

虽然以上组蛋白乙酰修饰酶参与的是非组蛋白乙酰化调节, 并在细胞自噬调控过程中发挥作用,但目前没有确切的证据否认这些过程涉及到组蛋白修饰, 这是因为组蛋白修饰酶参与了该过程的调控。因此, 组蛋白乙酰修饰酶调节的非组蛋白乙酰化影响细胞自噬的具体机制, 仍然需要人们进行更深入的探索。

2 自噬信号通路及相关基因 DNA甲基化对细胞自噬的影响

细胞自噬是由众多自噬相关基因和复杂的信号通路共同参与调控和维持的, 信号通路中的关键基因以及ATG的DNA甲基化状态影响了细胞自噬的进行。

2.1 自噬相关的信号通路

2.1.1 mTOR信号通路和AMPK通路

哺乳动物雷帕霉素蛋白激酶mTOR (mammalian Target of Rapamyc)是细胞中 ATP及氨基酸感受器,能接收细胞的多种变化信号, 如细胞内ATP水平、缺氧及饥饿等。作为细胞自噬调控的核心分子, mTOR通过加强或降低自噬的发生水平应对不同的外界环境刺激。一方面, mTOR在有利代谢环境下可激活PI3K/Akt/mTOR信号通路, 抑制自噬起始分子Atg1/ULK1的活性, 从而实现对自噬的调控[38]。而在不利代谢环境下, mTOR表达降低, 细胞发生自噬, 并降解自身蛋白或细胞器, 为细胞生存提供营养及能量。AMPK即AMP依赖蛋白激酶, 通过影响mTOR来参与调控细胞自噬。代谢应激所诱导的细胞自噬需要通过AMPK信号通路来实现。在该通路中, 被LKB1磷酸化的AMPK可以活化TSC1-TSC2,从而抑制mTOR[39], 或者AMPK直接通过磷酸化来抑制mTOR, 诱导细胞自噬发生[40]。

2.1.2 Ⅰ型PI3K/PKB途径和PTEN途径

Ⅰ型 PI3K通路的激活能够抑制细胞自噬进程,使PtdIns(3, 4, 5)磷酸化, 然后与Akt/PKB及其PDK1结合, 激活PKB并磷酸化TSC1, 2(Tuberous sclerosis complex 1,2), 进而影响下游的Rheb, 激活mTOR激酶, 从而抑制细胞自噬的发生[41]。PTEN磷酸酶是自噬的正向调节分子, 使 PtdIns(3, 4, 5)P3去磷酸化,从而解除Ⅰ型 PI3K/PKB途径对自噬的抑制[42]。在自噬相关信号通路中, DNA甲基化对基因表达有重要调节作用, 个别基因DNA甲基化水平的改变将导致自噬活动异常。

2.2 自噬关键基因

细胞自噬过程受到ATG的调控。ATG基因参与自噬体膜及自噬体的形成、细胞质的吞噬以及自噬体与溶酶体的融合等进程。人们对于ATG的认识是从酵母开始的, 目前已发现30多个ATG基因, 编码了相应的自噬相关蛋白。本文选取其中有代表性的基因, 阐述ATG基因DNA甲基化调节细胞自噬发生的机制。

2.2.1 Beclin1/ATG6

ATG6是PI3K复合物Ⅰ和Ⅱ的亚类, 是细胞自噬调控过程的关键基因[43,44]。ATG6在哺乳动物中的同源基因是Beclin 1, 它既可以与ATG14L共同作用调节自噬的起始过程, 也能与多种蛋白结合, 如Vps34(Ⅲ型 PI3K的催化亚单位)、mTOR、BCL-2和 BCLXL蛋白等形成复合物参与调节自噬体的成熟及转运[45]。Beclin-1是一个多功能蛋白, 除了接受自噬信号, 它还可以接受其它的信号对自噬进行调节。越来越多的证据表明, Beclin-1可能是自噬的“守门人”。在人类癌细胞中, Beclin 1基因的 CpG岛DNA甲基化状态异常。有研究发现, 在20位乳腺癌患者中, 有14位患者(70%)癌细胞中Beclin 1 基因mRNA水平下降及65% Beclin-1蛋白表达下调。这说明癌细胞中 Beclin 1基因表达被抑制, 细胞自噬被阻断[46,47]。当用甲基化抑制剂处理这些癌细胞时, Beclin 1表达开始增加, 同时细胞自噬活性得到恢复。人类慢性粒细胞白血病K-562和MEG-01细胞系在经过一种DNA甲基化抑制剂(脱氧氮杂胞苷)处理后, LC3-Ⅰ明显向 LC3-Ⅱ转变, 说明该处理过程促进了自噬体形成[48]。

2.2.2 ATG1/ULK1

ATG1 蛋白激酶能够与ATG13 和ATG17形成复合物, 是细胞自噬启动的关键调节因子[49～51]。在哺乳动物中, ULK1是ATG1的高度同源物, 能够与ATG13 和 ATG17的哺乳类中同源物 mATG13 和FIP200形成复合物, 从而调节哺乳动物细胞自噬的启动[52,53]。ATG1/ULK1 复合物直接接受自噬中心调控分子mTOR的调控, 当细胞接受到“饥饿”信号时, mTOR活性被抑制, mTOR对ULK1和ATG13的抑制作用减弱, 使得 ULK1激活并磷酸化 ATG13、FIP200和ULK1自身。活化后的ULK1复合物从细胞质转移到内质网或其他位置, 同时自噬体膜开始形成[54]。AMPK信号通路通过激活ULK1磷酸化位点Ser317 和Ser777使ULK1发生磷酸化并激活, 从而诱导自噬发生[55]。

虽然目前还没有关于ULK1基因DNA甲基化对自噬影响的相关研究, 鉴于 ULK1基因在细胞自噬中的重要性, 我们推测ULK1基因DNA甲基化的改变势必会对细胞自噬产生影响, 这也将是一个非常有意义的研究方向。

2.3 肿瘤细胞中相关基因甲基化修饰调节细胞自噬过程

细胞自噬与肿瘤发生息息相关。在机体肿瘤发生早期, 细胞自噬促进癌细胞发生凋亡以抑制肿瘤发生; 而在恶性肿瘤增殖达到相当数量时, 肿瘤细胞要借助细胞自噬作用对抗营养缺乏和缺氧以及放射造成的损伤。肿瘤细胞抑癌基因DNA甲基化可能具有调节细胞自噬的作用。NOR1是一种抑癌基因,鼻咽癌细胞中 NOR1的启动子呈高度甲基化状态, NOR1表达水平也很低。当用脱氧氮杂胞苷处理鼻咽癌细胞后, NOR1表达得到恢复, 癌细胞的克隆形成和生存能力受到抑制[56]。与此同时, NOR1恢复表达,抑制了LC1向LCII的转变, 癌细胞的自噬作用受到抑制, 能量代谢和细胞活性下降。这说明抑癌基因NOR1阻断癌细胞的自噬作用, 降低了癌细胞的生存能力[57]。

抑癌基因PCDH17在胃和结肠直肠细胞中表达正常, 而在胃癌和结肠直肠癌细胞中高度甲基化而近乎沉默。脱氧氮杂胞苷处理3 d, 100 nmol/L组蛋白去乙酰化酶A(TSA)处理16 h后, PCDH17表达显著恢复。这说明PCDH17低表达与其基因甲基化及蛋白乙酰化有关。胃细胞中PCDH17基因过表达后,自噬相关基因Atg-5、Atg-12和LC3B II表达上调, 细胞自噬作用增强, 癌细胞中发生自噬性死亡和凋亡的比例上升[58]。这说明抑癌基因PCDH17通过促进细胞自噬和凋亡来达到抗癌效果。

人类LC3家族基因是调控细胞自噬发生的关键基因, 含有5个成员, 其中LC3A、LC3B、LC3C是酵母菌自噬相关基因ATG8的同源物。LC3A和LC3B具有很高的氨基酸序列一致性(85%), 二者均能促进自噬体的形成, 从而在细胞自噬过程中发挥重要作用。然而, 只有LC3A在人类各种癌细胞中呈DNA高甲基化状态。应用脱氧氮杂胞苷处理癌细胞后, LC3A的表达得以恢复, 同时癌细胞的生长受到抑制[59]。这说明LC3A的DNA甲基化异常导致细胞自噬进程受阻从而影响肿瘤的发生。

3 miRNA与细胞自噬

MicroRNA(miRNA)是在真核生物中发现的一类内源性的、具有调控功能的非编码单链小分子RNA, 其大小长约20～25个核苷酸。miRNA通过碱基互补配对与靶mRNA结合, 识别并降解靶 mRNA或抑制其转录, 从而抑制相关蛋白质的合成[60]。miRNA参与调节生命活动过程的各个途径, 包括生物个体发育、器官形成、细胞增殖、细胞自噬与凋亡、物质代谢等。miRNA可通过靶向调节自噬相关基因的表达来影响组蛋白修饰, 从而调控细胞自噬的发生及作用过程。本文简要分析了3个miRNA(图2)。

3.1 miR-30A

miR-30A 是miR-30家族成员, 该家族含有5个旁系同源基因：miR-30A、B、C、D和E, 在细胞周期和细胞衰老等方面发挥重要作用[61]。在营养物质匮乏或者雷帕霉素处理时, 人类癌细胞的 miR-30A表达水平下降。使用 miR-30A类似物处理已经发生自噬的人肿瘤细胞时, 雷帕霉素引起的诱导性细胞自噬进程会受到抑制, 同时, 细胞中Beclin 1表达水平也会随着下降; 而使用miR-30A类似物的拮抗剂处理时, Beclin 1基因mRNA及蛋白表达增加, 细胞自噬活性增强[62]。这说明miR-30A活性变化可引起Beclin 1表达水平改变, 从而影响细胞自噬活性。

3.2 miR101

miR101是多种癌细胞的抑制因子, 拥有两个基因座, 即1号染色体上的miR101-1和9号染色体上的 miR101-2。这二者表达异常通常与癌症有关, 在前列腺癌细胞中发现有1个或两个miR101基因座的缺失[63]。miR101能够抑制细胞自噬的发生, 这是因为miR101降解的靶基因恰好编码RAB5A、ATG4D和STMN1等细胞自噬相关蛋白[64]。其中RAB5A是RAS 致癌基因家族的成员, 参与ATG5/ATG12结合过程和自噬体的形成。RAB5A被干扰沉默后, 雷帕霉素诱导的细胞自噬会被遏制[65]。在哺乳动物中, ATG4负责将C端LC3(ATG8在人类中的同源基因)分解形成 LC3-I, 这是自噬体膜脂化过程中关键步骤。另外 Atg4/Atg8的结合也是自噬体形成必不可少的[66]。STMN1在多种癌细胞中表达, 并编码细胞质磷脂蛋白, 参与调节有丝分裂微管的形成。STMN1过表达将解除miR101对细胞自噬的抑制作用[64]。因此, miR101通过靶向降解自噬相关基因,从而调控细胞自噬进程。

3.3 miR-9-3p和miR206

图2 miRNA对细胞自噬的调控

人类miR9家族包括3个基因：miR9-1、miR9-2和miR9-3。miR-9-3p是指miR9-3发夹臂3′端miRNA,而miR9是多种癌症的抑制因子[67]。miR206通常以与 miR133B结合形成一个 miRNA簇的方式存在,二者随着人类胎儿发育和肌肉分化过程呈现表达水平上升。miR206还能够降解c-Met 3′UTR, 从而抑制人横纹肌肉癌[68]。在初级巨球蛋白血症(WM)细胞中, miR206表达上升, 而miR-9-3p下降。组蛋白去乙酰化酶HDAC4和HDAC5 是miR-9-3p的靶基因编码的产物, 组蛋白乙酰转移酶KAT6A (MYST3)是miR206的靶基因产物。因此, miR206表达升高和miR-9-3p降低将导致 HATs降低和 HDACs升高, HDACs和HATs之间的平衡被破坏, 组蛋白乙酰化失控。但这与癌症发生之间的关系还有待证明[69]。

从 H4K16乙酰化与自噬的关系来进行假设：HATs降低, HDACs升高导致组蛋白乙酰化水平下降,组蛋白和 DNA紧密结合使整个基因组转录活性下降, 同时降低了自噬相关基因活性, 从而以负反馈的方式抑制细胞自噬进程, 阻断癌细胞自噬引起的细胞凋亡而呈现恶性肿瘤。

4 结 语

细胞自噬参与哺乳动物的诸多生命活动, 并扮演着重要角色。近年来, 有关细胞自噬的科学研究得到了快速发展, 尤其是最近研究证实的组蛋白乙酰化对细胞自噬的重要影响使人们认识到, 自噬发生的调控不再限于细胞质内, 其核内调控同样重要。虽然已有研究证明了组蛋白乙酰化调控细胞自噬发生[10], 但组蛋白其他修饰方式对细胞自噬的影响还值得人们继续探索。自噬相关的信号通路、自噬基因的DNA甲基化、miRNA对自噬靶基因以及组蛋白修饰酶的调控等都对细胞自噬发挥重要作用,而目前有关这方面的研究并不多。因此, 表观遗传调节在细胞自噬发生中的作用亟待更深入的研究。

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(责任编委: 周荣家)

Epigenetic control of autophagy

Yuanchao Sun1,2, Xunsi Qin1, Hong Chen2, Wei Shen1

1. Key Laboratory of Animal Reproduction and Germplasm Enhancement in Universities of Shandong, College of Animal Science and Technology, Qingdao Agricultural University, Qingdao 266109, China;
2. Key Laboratory of Agricultural Molecular Biology of Shanxi, College of Animal Science and Technology, Northwest A&F University, Yangling 712100, China

Autophagy is an evolutionarily conserved cellular process through cell degradation of own protein aggregates or organelles to survive. Autophagy is closely related to many life activities, and especially, its dysfunctions might cause many diseases and physiological problems, such as tumorigenesis, neurodegeneration and microbial infection. In recent years, many studies found that epigenetic modifications may regulate the occurrence of autophagy and also play an important role in the process of autophgy biological function.However the exact mechanism of epigenetic modifications remains largely unknown. Here,we review the epigenetic effects on regulation of autophagy process, including histone acetylation activation and negatively feedback controlling autophagy, DNA methylation regulating cell autophagy process by changing autophagy related genes, and miRNA regulating autophagy related gene expression by targeted degradation and histone modifications. This review will help understand the relationship between epigenetic effects and autophagy.

autophagy; epigenetic effects; DNA methylation; histone modification; miRNA

2013-10-22;

2014-01-16

教育部新世纪优秀人才支持计划(编号：NCET-12-1026)和山东省自然科学杰出青年基金项目(编号：JQ201109)资助

孙源超, 博士研究生, 研究方向：生殖细胞生物学。E-mail: sycdeyx1@163.com

沈伟, 博士, 教授, 博士生导师, 研究方向：生殖细胞生物学。E-mail: shenwei427@163.com

10.3724/SP.J.1005.2014.0447

时间: 2014-2-10 9:35:27

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140210.0935.002.html