60例骨瓜提取物注射剂不良反应文献分析

蔡志琴，周福永，陈 晨（浙江省台州医院，浙江 临海 317000）

骨瓜提取物注射剂为复方制剂，是以新鲜或冷冻的猪四肢骨骼和葫芦科植物甜瓜（Cucumis melo L.）的干燥成熟种子，经分别提取后制成的无菌水溶液或无菌冻干品。骨瓜提取物系列产品主要含有多肽类骨代谢因子（骨代谢的活性肽类）、甜瓜籽提取物、多种游离氨基酸、无机盐及微量元素等，具有调节骨代谢，刺激成骨细胞增殖，促进新骨形成，调节钙、磷代谢，增加骨钙沉积，防治骨质疏松的作用，同时还具有抗炎、镇痛作用。临床常用其治疗风湿及类风湿关节炎、骨关节炎、腰腿疼痛及骨折创伤修复[1-2]。近年来，随着其临床用途的不断扩大，骨瓜提取物注射剂的使用量不断增加，一些严重不良反应（ADR）病例报道也随之显现，引起了医务人员的关注。笔者通过对骨瓜提取物注射剂60例ADR的分类统计与分析，旨在探讨其ADR的一般规律及特点，为临床医师和患者安全合理地使用该药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献收集方法

通过中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库收集2003－2013年国内医学期刊相关文献，以“骨瓜提取物”和“不良反应”作为关键词进行检索，剔除重复、资料不全的报道，同时辅以文献追溯的方法，查阅原始文献中有关骨瓜提取物注射剂ADR的个案报道进行分析。

1.2 ADR评价标准

入选文献中的ADR要符合药品不良反应报告因果关系评价原则[3]:（1）ADR在用药后发生；（2）符合这种ADR的类型；（3）可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释；（4）停药或降低剂量后ADR有所改善；（5）再次接触该药后，又出现同样的ADR。

1.3 统计学方法

将ADR所涉及的患者性别、年龄、给药情况、用药原因、过敏史与ADR临床表现、发生时间、累及系统和/或器官及预后等有效信息，应用Excel软件进行统计分析。

2 结果

2.1 病例报道与发表时间

检索到的所有文献均为2006年以后发表，其中符合入选条件的病例报道有26篇，共报道了60例ADR。

2.2 患者情况

60例发生ADR的患者中，男性46例，女性14例，男女构成比为3.28∶1；年龄最小4岁，最大77岁，60岁以上16例，发生ADR最多的年龄范围是40～49岁，共22例。患者年龄与性别分布见表1。

表1 患者年龄与性别分布（例）Tab 1 Distribution of sex and age of patients（case）

2.3 给药途径及溶媒

60例骨瓜提取物注射剂的ADR均采用的是静脉滴注途径。其中36例采用的溶媒为0.9%氯化钠注射液，18例为5%葡萄糖注射液，6例为葡萄糖氯化钠注射液。用药剂量为25～100mg，均在药品说明书规定范围内，未发现超剂量用药。

2.4 用药原因及过敏史

60例病例中，患者均为骨或关节疾病，包括52例骨折、4例腰痛伴左下肢疼痛、2例腰椎退行性病变、2例肾性骨病。有53例注明了过敏史，其中4例有青霉素过敏史，43例无食物及药物过敏史，6例无药物过敏史，余7例不详。

2.5 ADR出现时间分布

骨瓜提取物注射剂ADR出现的时间，最短为用药后30 s[4]，最长为用药11 d后[5]；用药30min内出现ADR的有38人，构成比为63.33%。ADR出现时间分布见表2。

表2 ADR出现时间分布Tab 2 Distribution of occurrence time ofADR

2.6 ADR累及系统和/或器官及临床表现

60例ADR累及系统和/或器官涉及全身性损害、心血管系统、呼吸系统、神经系统、皮肤黏膜、消化系统、其他系统和/或器官，共123例次；以全身性损害、心血管系统及呼吸系统为主，共84例次，构成比为68.29%。ADR累及系统和/或器官及临床表现见表3。

表3 ADR累及系统和/或器官及临床表现Tab 3 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.7 治疗及预后

60例ADR的治疗和预后良好，未见死亡病例报道。轻微ADR停药后即可自愈，必要时进行对症治疗。出现呼吸困难或过敏性休克等严重ADR时，皆立即停药，使患者半卧位并予以吸氧，在酌情使用糖皮质激素（地塞米松）、抗组胺药（异丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏等）、肾上腺素及对症处理后，全部治愈或好转，无后遗症。

3 讨论

3.1 统计结果分析

60例ADR均在2006年以后报道，说明近年来有关骨瓜提取物注射剂ADR的病例相对较多，可能是与人们安全用药意识的提高和骨瓜提取物的广泛使用有关。

从ADR与患者性别的关系分析，骨瓜提取物注射剂所致ADR在男性中发生率较高，可能是骨折患者以男性居多的缘故。从年龄分布来看，各个年龄组均有ADR的发生，其中40～49岁为最多，但其机制不明，可能与该年龄组用药频率高有关；其次是60岁以上年龄组，这可能是由于老年人各脏器功能减退且容易合并多种慢性疾病，从而发生ADR的风险较高。建议今后给老年患者用药时，临床医师应根据其疾病情况、用药史，评估患者各脏器系统的功能情况，严格按照适应证个体化给药[6]。

从发作时间分析，骨瓜提取物注射剂所致ADR多在30min内发生，提示其ADR以首用即发型和速发型为主，故临床应重点观察用药过程中前30min内的患者反应。另外，也有连续用药11 d后出现的ADR，表明其ADR有一定的潜伏期，提示临床应详细询问患者用药史，对已连续多次使用该药后的用药过程也应密切注意。

3.2 作用机制

骨瓜提取物注射剂的ADR主要为过敏性休克及其他严重过敏反应，其发生的机制可能与下列因素有关:（1）骨瓜提取物主要含有多肽类骨代谢因子、甜瓜籽提取物、多种游离氨基酸以及有机钙、无机钙、无机盐及微量元素。经静脉滴注后，骨的提取物——异种动物蛋白进入机体，机体产生Ag-IgE-细胞，使细胞膜稳定性下降、通透性增加，细胞内颗粒脱出并释放出多种生物活性介质，从而引起血管扩张、平滑肌痉挛和腺体分泌增加等类似胃肠道反应，以及皮肤过敏等速发性致敏反应[7]。（2）高艳青等[8]报道，骨瓜提取物注射剂的辅料右旋糖苷40为蔗糖发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，说明书中有其过敏性休克的记录，因此该辅料也可能是引起ADR的因素之一。（3）ADR还与制剂提取纯度有关。由于中药注射剂提取工艺复杂，药液中的酶、异性蛋白、不溶性微粒、内毒素等不能完全除尽，在使用时可能引起过敏等ADR。

3.3 预防

为防止骨瓜提取物注射剂ADR的发生，更好地发挥其治疗作用，在使用和生产过程中应注意以下几点:（1）用药前应详细询问患者有无该药过敏史或药物过敏史，有过敏史及过敏性疾病史者禁用或慎用；（2）首次使用该药时，宜选用小剂量缓慢滴注，把滴速控制在30滴/min以内，儿童按年龄及机体情况而定，并保持匀速缓慢滴注使血液中药物浓度不过高；（3）应尽量选择同种药效的口服制剂，倘若必须注射，则以非静脉用药为首选；（4）用药过程中应密切观察患者，如发现其有异常反应时应立即停药并对症处理；（5）输注药物时，输液盘内应准备肾上腺素、地塞米松及注射器，以减少往返时间，一旦发生ADR也会赢得宝贵的抢救时间；（6）氧气应始终保持备用状态，以方便及时使用；（7）生产厂家应严格控制药品质量，尽可能去除易致敏的成分，提高注射剂的纯度，以减少ADR的发生。

[1]孙毅伟，齐洋.注射用骨瓜提取物临床应用综述[J].黑龙江医药，2011，24（4）:611.

[2]陈晓波，李丽.骨瓜提取物注射液促进骨折愈合的疗效观察[J].中国药业，2011，20（3）:73.

[3]蒋学华，丁虹，杨帆，等.临床药学导论[M].北京:人民卫生出版社，2007:208.

[4]孔飞飞，郭良君，王翔，等.静脉滴注注射用骨瓜提取物致过敏性休克1例[J].药学与临床研究，2011，19（5）:464.

[5]张晓燕，熊辉，王菊，等.骨瓜提取物注射液致不良反应5例[J].中国药师，2013，16（5）:746.

[6]金辉，王陈翔.曲马多注射液致不良反应46例文献分析[J].中国药房，2013，24（20）:1894.

[7]左晖.注射用骨瓜提取物致速发型超敏反应1例[J].中国现代应用药学，2009，26（8）:653.

[8]高艳青，刘敏，范传新.注射用骨瓜提取物致过敏性休克1例[J].中国药物滥用防治杂志，2008，14（3）:181.