脓毒症发病机制的研究进展

付圆

[摘要] 一直以来，严重脓毒症和脓毒性休克都是PICU常见的危重症。其发病机制复杂，涉及机体多脏器功能改变。对其发病机制的探索一直是全世界研究的热点。本文将近几年来国内外对脓毒症发病机制的研究进展汇总并分类叙述，以便大家及时了解相关动态。

[关键词] 脓毒症；发病机制；研究进展

[中图分类号] R459.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）11-0155-03

[Abstract] For a long time， severe sepsis and septic shock are quite common and critical ill in PICU. The pathogenesis is very complicated and it relates to the changes in function of multiple systems and organs. The research about pathogenesis is a hotspot all over the world. This paper gives a summary and classification narrative of progress in pathogenesis of sepsis which have been researched nearly several years both in China and abroad. And this paper would help doctors keep track of the latest developments in the severe disease.

[Key words] Sepsis； Pathogenesis； Research progress

中华医学会儿科学分会急救学组对全国14家三级甲等儿童医院或综合医院儿科重症监护室（PICU）进行了脓毒症的流行病学调查，共纳入危重患儿7123例，其中脓毒症1452例，严重脓毒症454例，脓毒性休克209例，危重患儿的脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克患病率分别为20.4%、6.4%和2.9%，病死率分别为6.5%、29.9%和45.5%[1]，说明脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克是PICU常见的危重症，且病死率高，因此正确认识并全面掌握其发病机制对提高治愈率、降低死亡率、改善预后有极其重要的意义。

1 脓毒症早期促炎反应与抗炎反应的动态平衡

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），多由细菌、病毒、真菌、支原体、寄生虫感染引起。其中细菌感染占绝大多数，以凝固酶阴性的葡萄球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎克雷伯杆菌多见[2]。在脓毒症早期，病原微生物，主要是细菌内毒素和/或脂多糖（LPS）与LPS结合蛋白（LBP）结合，形成免疫复合物，然后再与单核、巨噬细胞表面的Toll样受体（TLR）结合，启动细胞内信号传输系统，促使这些细胞合成并释放多种炎症介质，如PGs、C3a、C5a[3]。据单小鸥等[4]对温州地区汉族儿童脓毒症与TLR基因多态性研究显示，TLR4基因多态性与脓毒症易感性无明显相关，而TLR2基因与脓毒症易感性是否相关尚需进一步研究。当促炎因子（TNF、Ls、PAT、LTs、EDRF、VPF、IL-1β）和抗炎因子（IL-10）转录增加后使T淋巴细胞、B淋巴细胞和中性粒细胞活化，并黏附于内皮细胞。中性粒细胞黏附过程是一个包括了“慢速滚动”和“血管内蠕动”的瀑布样过程[5]。蔡露良等[6]发现，脓毒症患儿血清IL-18水平明显增高，且与病情加重相关。病原微生物激活特异性体液和细胞介导的特异性免疫反应，使自然免疫反应效应增大。B细胞释放免疫球蛋白，后者结合病原体，由抗原呈递细胞呈递给自然杀伤细胞和中性粒细胞杀死病原微生物。赵勋懂等[7]通过测定30例脓毒症儿童的CD3、CD4、CD8、CD19、CD56、CD4/CD8及血清IgG、IgM、IgA水平，表明脓毒症儿童外周血淋巴细胞绝对数及百分比均显著下降，且下降程度与疾病严重程度和预后有相关趋势。且IgG、IgM、IgA水平也明显降低，表明T细胞亚群选择性缺失及体液免疫受损在脓毒症的发病中起关键作用。辅助T细胞分泌促炎因子和抗炎因子，由感染的病原体种类和数量等因素决定哪种因子占优势。在脓毒症早期，血中促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-8等明显增加，大量炎性反应因子造成机体循环功能障碍，进而促使脓毒症加重，导致多脏器功能衰竭。因此抑制炎症反应是脓毒症治疗的重点[8]。

2 内皮细胞损伤与微循环障碍的关系

虽然活化的中性粒细胞可以杀死病原菌，但并不是说中性粒细胞数量越多、活性越大越好，因为其释放的介质在杀菌的同时也会造成内皮细胞的损伤。人体微循环的核心部分由内皮细胞系统构成，这是机体内最大且具有高度生物活性的器官。正常情况下，内皮细胞能够感受物理或化学信号并作出反应，它通过分泌相关因子调节血管收缩、细胞黏附、凝血功能、平滑肌细胞的增殖及血管壁的炎症反应。脓毒症时全身炎症反应产生的氧自由基、血管紧张素Ⅱ及血流动力学的改变均可使内皮细胞损伤[9]。脓毒症时微循环的核心特征之一是血管通透性增加及内皮细胞屏障功能丧失，导致循环物质移位和组织水肿[10]。正常情况下，内皮细胞可释放一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）等舒血管物质以及内皮素（ET）、血栓素A2（TXA2）和血小板活化因子（PAF）等缩血管物质，它们之间的动态平衡是保持血管张力并保持血压稳定的重要基础。在脓毒症时，内皮细胞释放的舒血管物质，主要是NO增多，使得这一平衡关系被打破，血管扩张，导致富含蛋白的液体进入肺和其他组织。

3 脓毒症时的凝血功能障碍

弥漫性血管内凝血（DIC）是最严重的凝血功能紊乱，也是脓毒症进展至MODS的重要机制之一。ISTH下属的科学标准委员会的DIC分会对脓毒症并发DIC进行定义时，强调血管内皮损伤和炎症反应[11]。脓毒症时由于多种促炎因子和抗炎因子的释放，激活了凝血系统。同时，生理性抗凝系统和纤溶系统受到不同程度的抑制，使血液处于高凝状态，导致微血管内微血栓形成和微循环障碍，进一步发展至严重脓毒症、脓毒性休克甚至MODS[12]。另外，凝血激活后，随着纤溶酶的生成，纤溶系统激活，使纤维蛋白降解，如何抑制凝血系统的活化从而抑制失控性炎症反应、改善脓毒症的预后将是今后研究的方向。endprint

4 脓毒症后期的免疫抑制和细胞凋亡

长期以来宿主免疫抑制被认为是导致脓毒症后期死亡的原因之一。脓毒症导致的多脏器功能障碍是由于向抗炎表型转化及免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞的凋亡引起的。另外，循环和组织中的淋巴细胞（B细胞和CD4 T细胞）凋亡也引起免疫抑制。脓毒症时可引起细胞凋亡的促炎因子、活化B细胞和T细胞、糖皮质激素水平均升高，高水平的TNF-α和脂多糖可引起肺和肠上皮细胞的凋亡而导致多脏器功能障碍[13]。Bayir等[14]研究发现，半胱氨酸残基S-亚硝酰基能抑制氨基磷脂转移酶活化，使磷脂酰丝氨酸（PS）暴露在细胞表面，诱导吞噬细胞聚集，从而将凋亡细胞吞噬并触发炎症反应。严重脓毒症患者体内活化细胞的数目增加将导致器官损伤。

5 肠道细菌/细菌内毒素（LPS）移位

近年来，肠道细菌/细菌内毒素（LPS）移位学说在脓毒症的发生机制中越来越受到重视。肠道是机体最大的细菌和内毒素储存部位，在严重感染的状态下，肠道黏膜的屏障作用减弱，大量细菌和LPS经门脉系统和肠系膜淋巴系统进入血循环，诱导多种细胞因子释放，活化炎症级联反应并激活获得性免疫系统，导致机体对炎症、免疫反应调节失控，是脓毒症患者发生迟发型败血症和MODS的关键因素。细菌/LPS移位的机制尚不完全清楚，目前研究表明已知有两种分子在移位的发生机制中起重要作用[15]。一个是TLR系统，TLR是一组存在于哺乳动物体内的受体，通过MyD88蛋白激活NF-κB和丝裂素活化蛋白激酶，从而抑制胃肠道平滑肌的功能，导致肠蠕动减慢；另一个是病原相关性分子模式。当胃肠道内的病原菌通过移位进入血液循环或其他器官时，就会通过免疫活性细胞的TLR表达引起全身炎症反应综合征和器官功能障碍[16]。

6 基因多态性与脓毒症

基因的多态性是由于不同个体之间的基因序列的不同而产生的。通过既往对基因方面的多项研究表明，基因的多态性是导致个体暴露在同一种致病因素时其生理易感性与耐受性、病理变化的多样性和疗效差异性的重要因素。目前对脓毒症相关的基因多态性研究包括肿瘤坏死因子（TNF）基因多态性、IL基因多态性、CD14基因多态性、热休克蛋白（HSP70）基因多态性。Heper等[17]研究发现，轻型和重型脓毒症患者血中TNF-α水平虽无差异，但是早期脓毒症TNF-α水平即增高者预后较差。杨孟选等[18]通过对99例脓毒症患者IL-6基因多态性的研究，发现在中国河南地区人群中IL-6基因-174位点可能不存在多态性，而-572位点的等位基因C、G在病例和对照中分布无显著差异，但是CG基因型人群在受到相同打击下更容易发生脓毒症。这一方面提示脓毒症的发生是受多基因控制的复杂疾病，另一方面也提示脓毒症的发生是环境和遗传因素共同作用的结果。IL-6基因多态性目前涉及到的主要是启动子-174位点G的变换[19]。Harding等[20]对157名婴儿研究发现，发展为败血症的51例患儿中，IL-6 -174GG基因型占47%，明显高于对照组未发生败血症106例婴儿此基因型所占比（28%）。

7 神经-内分泌-免疫网络与脓毒症

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS）是机体应激反应中重要的抗炎途径。在多种病理状态下，如高代谢、免疫麻痹等，HPA轴和SNS持久兴奋或功能不足，从而对机体产生不良影响。此外，在脓毒症状态下外周血中生长激素及胰高血糖素水平升高对糖代谢产生较大影响，并对胰岛素有拮抗作用，导致血糖增高和一定程度的胰岛素耐受现象。现有研究已证实，在严重应激情况下，甲状腺激素水平紊乱。研究发现，神经系统可通过递质影响免疫细胞的生物学功能，而细胞因子和炎性介质也可以刺激中枢系统，促进下丘脑激素释放，神经系统通过“胆碱能抗炎通路”抑制促炎因子的合成并反馈性监控和调节炎症过程[21]。找到调控的平衡点是脓毒症治疗的关键之一，也是继续研究的方向。

综上所述，脓毒症目前仍是危重患儿死亡的主要原因，其发病机制复杂且动态发展，在治疗的过程中临床医师常常会面临许多顾此失彼的矛盾，如何进行取舍有赖于对脓毒症的发病机制的深度理解，全面掌握研究进展将有助于将研究成果有效地应用于临床，改善脓毒症难治的现状。

[参考文献]

[1] 刘春峰. 儿童急救医学研究进展[J]. 中国实用儿科杂志，2011，26（5）：352-356.

[2] 曾利，张傅山，刘玉峰. 儿科血培养病原菌分布及耐药性分析[J]. 实用儿科临床杂志，2010，25（16）：1280-1281.

[3] 石佑根. 小儿感染性休克发病机制与治疗[J]. 淮海医药，2010，28（2）：186-188.

[4] 单小鸥，吴颖，叶璟，等. 温州地区汉族儿童脓毒症与Toll样受体基因多态性[J]. 中华儿科杂志，2010，48（1）：15-18.

[5] Ley K，Laudanna C，Cybulsky MI，et al. Getting to the site of inflammation： the leukocyte adhesion cascade updated[J]. Nat Rev Immunol，2007，7（9）：678-689.

[6] 蔡露良，向伟，谢耀琦，等. 脓毒症儿童白细胞介素18基因启动子多态性研究[J]. 中华儿科杂志，2010，48（1）：9-14.

[7] 赵勋懂，葛许华，蔡爱东，等. T细胞亚群选择性缺失对小儿脓毒症发生发展的影响[J]. 实用儿科临床杂志，2010，25（18）：1386-1388.

[8] 俞森洋. 严重脓毒症和脓毒性休克的治疗新进展[J]. 临床肺科杂志，2009，14（4）：427-429.

[9] 赵光举，卢中秋. 脓毒症内皮细胞损伤与微循环障碍[J]. 临床急诊杂志，2012，13（1）：8-13.endprint

[10] Ait-Oufella H，Maury E，Lehoux S，et al. The endothelium： physiological functions and role in microcirculatory failure during severe sepsis[J]. Intensive Care Med，2010，36（8）：1286-1298.

[11] Toh CH，Hoots WK. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis： A 5-year overview[J]. J Thromb Haemost，2007，5（3）：604-606.

[12] 何颜霞. 脓毒症凝血功能紊乱与抗凝治疗进展[J]. 中国实用儿科杂志，2011，26（12）：914-916.

[13] 桂永浩. 小儿内科高级教程[M]. 北京：人民军医出版社，2012：731-734.

[14] Bayir H，Kagan VE. Bench-to-bedside review： Mitochondrial injury， oxidative stress and apoptosis--there is nothing more practical than a good theory[J]. Crit Care，2008，12（1）：206.

[15] Bateman SL，Seed PC. Procession to pediatric bacteremia and sepsis： covert operations and failures in diplomacy[J]. Pediatrics，2010，126（1）：137-150.

[16] Tsujimoto H，Ono S，Mochizuki H. Role of translocation of pathogen-associated molecular patterns in sepsis[J]. Dig Surg，2009，26（2）：100-109.

[17] Heper Y，Akalin EH，Mistik R，et al. Evaluation of serum C-reactive protein， procalcitonin， tumor necrosis factor alpha， and interleukin-10 levels as diagnostic and prognosstic parameters in patients with community-acquired sepsis， severe sepsis， and septic shock[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2006，25（8）：481-491.

[18] 杨孟选，冯凯，张红星，等. 白细胞介素6基因多态性与河南地区汉族人群脓毒症的关系[J]. 解放军医学杂志，2011，36（1）：71-72.

[19] 张玮珏，刘宇，周荣斌. 脓毒症与基因多态性相关性研究现状[J]. 临床急诊杂志，2010，11（2）：125-128.

[20] Harding D，Dhamrait S，Millar A，et al. Is interleukin-6 -174 genotype associated with the development of septicemia in preterm infants[J]. Pediatrics，2003，112（4）：800-803.

[21] 李钢，赵金锋，王凯诚，等. 参附注射液对实验性脓毒症大鼠部分神经内分泌免疫因子的影响[J]. 中国中西医结合外科杂志，2011，17（2）：185-189.

（收稿日期：2014-01-07）endprint