呼出气一氧化氮检测对咳嗽变异性哮喘糖皮质激素减量治疗的价值

潘静，曾健，陈敏，金晓燕

(上海市长宁区中心医院呼吸科，上海 200336)

·呼吸系统疾病用药专栏·

呼出气一氧化氮检测对咳嗽变异性哮喘糖皮质激素减量治疗的价值

潘静，曾健，陈敏，金晓燕

(上海市长宁区中心医院呼吸科，上海 200336)

目的 探讨呼出气一氧化氮(FeNO)检测在咳嗽变异性哮喘糖皮质激素控制治疗中的意义。方法选取首次确诊并以吸入型糖皮质激素(ICS)为初始治疗的咳嗽变异性哮喘(CVA)患者43例。随机分成两组,肺功能(CON)组(n=21)根据CON指标,FeNO组(n=22)根据FeNO检测值,评判ICS减量的时机。每3个月为一随访阶段,随访12个月。比较两组患者年龄、体质量指数(BMI)、肺功能、FeNO值等基本特征,以及各阶段ICS使用量、平均使用量和复发率。结果第6个月～第9个月CON组ICS使用量为(204.76±31.23)μg·d-1,FeNO组为(131.82±16.63)μg·d-1,差异有统计学意义(P＜0.05);其余各阶段ICS使用量差异无统计学意义。整个随访过程中,平均ICS使用量,FeNO组[(249.55±15.58)μg·d-1]明显低于CON组[(310.00±22.60)μg·d-1],差异有统计学意义(P＜0.05)。与CON组比较,FeNO组复发率轻度增高,但差异无统计学意义。结论FeNO可作为咳嗽变异性哮喘糖皮质激素治疗过程中的监测指标,对糖皮质激素的减量治疗具有指导作用。

糖皮质激素；哮喘,咳嗽变异性；一氧化氮,呼出气；肺功能；减量治疗；复发率

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一种以咳嗽为唯一或主要表现、不伴明显喘息的特殊类型哮喘[1]。CVA是我国慢性咳嗽的重要病因之一,以气道嗜酸粒细胞性炎症为特征,并伴有呼吸道重构及气道反应性增高,因此气道炎症标志物对于CVA的病因鉴别和治疗评价具有重要意义。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)检测是近年发展起来的一项新的气道炎症检测技术,与支气管哮喘患者的嗜酸粒细胞性气道炎症有较好的相关性。CVA患者对吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)治疗反应良好,但是停用或减用ICS后,咳嗽症状可能再现。因此,选择糖皮质激素减量的时机尤为关键。本试验的目的是通过FeNO检测气道炎症情况,对比通过临床症状和肺功能进行糖皮质激素减量的传统方法,统计CVA的复发率和糖皮质激素用量,进而研究糖皮质激素减量时机,为FeNO检测在CVA的临床激素治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院呼吸科门诊确诊的CVA患者43例。诊断标准:参照中华医学会呼吸病学分会制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》(2009年版)[1]:①慢性咳嗽,常伴有明显的夜间刺激性咳嗽;②支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性;③支气管舒张药治疗有效。入选标准:①明确诊断CVA,诊断标准及严重程度分级参考文献[1];②有较好的依从性,能配合肺功能及FeNO检查;③FeNO测定值高于正常值32 ppb;④以ICS为初始治疗;⑤无吸烟史或戒烟＞4周;⑥无呼吸道感染及其他合并症。排除标准:①4周内使用过全身糖皮质激素;②不能配合肺功能及FeNO测定;③治疗期间未戒烟;④对哮喘治疗计划不依从。本研究共计纳入受试者43例,将研究对象随机分为2组:肺功能(CON)组21例和FeNO组22例。两组患者性别、年龄、体质量指数均差异无统计学意义(P＞0.05)。两组FEV1值、PEF值、FeNO值比较,均差异无统计学意义(P＞0.05),见表1。CON组根据肺功能指标,FeNO组根据FeNO检测值,调整糖皮质激素的使用剂量。

1.2 治疗方法 确诊的CVA患者(均行FeNO检测),参照文献[1]推荐的治疗方案给予沙美特罗替卡松粉吸入剂(100/250/500 μg,GlaxoSmithKline,批准文号:国药准字H20040311)500 μg·d-1或等量ICS+长效支气管扩张药。以3个月作为一个随访阶段,复测肺功能和FeNO,并根据肺功能及FeNO值调整ICS用量,进行降级(ICS 200 μg·d-1或ICS 100 μg·d-1)或升级(ICS 750 μg·d-1或ICS 1 000 μg·d-1)治疗。每阶段进行疗效评估,统计ICS用量及复发率,随访12个月。

表1 两组患者基本特征比较 ±s

表1 两组患者基本特征比较 ±s

组别例数性别/例男女年龄/岁体质量指数FEV1PEF % FeNO/ppb CON组21101130.00±1.8123.60±0.5490.83±2.2985.05±2.8670.90±6.25 FeNO组22121028.68±2.1624.19±0.7697.15±3.0084.34±3.2276.86±5.23P0.660.640.540.100.870.47

1.3 观察指标与观察方法

1.3.1 FeNO测定 检测指标FeNO(ppb)(1 ppb=1× 10-9mol·L-1),呼出气流速50 mL·s-1,使用FeNO测定仪(Aerocrine AB,Solna,Sweeden),按照美国胸科协会/欧洲呼吸病学会(ATS/ERS)发表的FeNO检测标准规程[2]进行操作。

1.3.2 肺功能检测 采用肺功能检测仪(JEAGER, Sion,German)进行测定,选取第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)、最大呼气流量(peak expiratory flow,PEF)作为主要评价指标。

1.3.3 支气管激发试验 采用乙酰甲胆碱作为激发剂,激发剂量依次为0.010,0.019,0.039,0.082, 0.159,0.267,0.682,1.267 mg,FEV1降至基础值的80%,即刻停止试验。以引起FEV1下降超过20%时吸入的累积剂量为激发阈值,即PD20FEV1＜2.5 mg定义为支气管激发试验阳性[3]。

1.3.4 支气管舒张试验 测定受试者的FEV1作为基础值,然后使用定量吸入装置给予沙丁胺醇400 μg, 15 min后复测FEV1,以吸入沙丁胺醇后FEV1改善12%以上并且绝对值增加＞200 mL定义为支气管舒张试验阳性[4]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0版统计软件进行数据分析,计量资料用均数±标准差(±s)表示。连续变量的组间比较采用t检验;率的比较采用Pearsonχ2检验及Fisher精确概率法,P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖皮质激素用量 每3个月随访1次,根据肺功能或FeNO值调整糖皮质激素用量。第3个月,CON组糖皮质激素用量调整为(395.24±40.96)μg·d-1, FeNO组调整为(293.18±34.86)μg·d-1,组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。第6个月,CON组ICS用量调整为(321.43±42.34)μg·d-1,FeNO组调整为(231.82±33.15)μg·d-1,组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。第9个月,CON组糖皮质激素用量调整为(204.76±31.23)μg·d-1,FeNO组调整为(131.82± 16.63)μg·d-1,差异有统计学意义(P=0.02)。第12个月,CON组ICS用量调整为(128.57±15.65) μg·d-1,FeNO组调整为(90.91±13.01)μg·d-1,差异无统计学意义(P＞0.05)。

整个随访过程中,CON组患者糖皮质激素平均使用量(310.00±22.60)μg·d-1,FeNO组患者平均使用量(249.55±15.58)μg·d-1,CON组显著高于FeNO组,两组间比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 复发率 按每3个月为一个随访阶段,CON组各阶段的复发率分别为9.5%(第0～3个月)、4.8%(第3～6个月)、9.5%(第6～9个月)、9.5%(第9～12个月)。FeNO组各阶段的复发率分别为4.5%(第0～3个月)、9.1%(第3～6个月)、13.6%(第6～9个月)、18.2%(第9～12个月)。各阶段两组患者复发率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

采用Kaplan-Meier法计算整个随访时间段两组CVA患者累计复发率,绘制累计复发率曲线(图1)。研究发现,CON组患者累计复发率为26.3%,FeNO组为42.8%,差异无统计学意义(P＞0.05)。

图1 两组患者的累计复发率曲线(Kaplan-Meier法)

3 讨论

CVA存在与典型哮喘(classic asthma,CA)相似的呼吸道炎症和呼吸道重构,伴呼吸道反应性增高。如果不对CVA进行适当的早期干预,约1/3 CVA患者会出现喘息症状,并且可以发展为典型哮喘。临床资料显示,CVA经ICS治疗后,可以预防哮喘的发生[5]。基于CVA可能是典型哮喘的早期表现的考虑,早期使用ICS对CVA进行干预可望改善其预后。

长期使用糖皮质激素会带来一定不良反应,因此待哮喘症状控制后需及时调整糖皮质激素用量,尽可能避免激素不良反应。目前在治疗哮喘中糖皮质激素的用量主要依据患者的临床症状和肺功能来调整。但是,CVA患者的肺功能研究显示,其最大呼气流量PEF/FEV1正常或接近正常,与健康人或感染后咳嗽患者比较,其PEF/FEV1值可能有轻度降低[6](P＜0.05)。多数CVA患者有轻度最大呼气流速(PEF)昼夜变化,而且这种波动与咳嗽发生一致,然而CVA患者PEF昼夜变化的严重程度比CA轻[7]。研究表明,CVA的喘息阈值高于CA,而呼吸道反应性低于CA,CVA可能有轻微呼吸道收缩,但并不伴肺功能明显下降或喘鸣[8]。CVA患者的肺功能检查并不能完全有效反映气道炎症情况,也无法完全有效指导糖皮质激素的减量治疗,因此需要寻找一种临床新技术,辅助甚至替代传统方法来指导CVA患者的糖皮质激素减量治疗。

近年来作为评估气道炎症无创性指标——FeNO在临床工作中逐渐受到重视。FeNO通常产生于呼吸道上皮细胞,而不是内皮细胞,主要来源于气道而不是肺泡。正常成人上呼吸道和鼻窦内的FeNO水平高于下呼吸道10倍[9]。嗜酸粒细胞性气道炎症患者在炎症细胞因子的刺激下,导致气道诱导型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)表达增高,一氧化氮(nitric oxide,NO)以纳摩尔(10-9mol)的浓度持续产生,而NO在健康人及非嗜酸粒细胞性气道炎症患者中很少表达[9]。BERRY等[10]在对哮喘患者诱导痰中嗜酸粒细胞与FeNO值相关性研究发现,FeNO值与诱导痰嗜酸粒细胞浸润程度有显著相关性(γ=0.620,P＜0.01),当嗜酸粒细胞性气道炎症时,气道炎症细胞产生大量NO,而中性粒细胞浸润为主的炎症FeNO则无明显改变,因此FeNO可以作为气道炎症标志物反映嗜酸粒细胞性气道炎症[11]。

本研究发现,CVA患者在FeNO浓度显著增高情况下,糖皮质激素治疗可使嗜酸性粒细胞数目明显减少, NO含量明显降低,明显改善气道炎症程度。吸入糖皮质激素能迅速显著抑制呼出气一氧化氮,其水平与糖皮质激素的治疗的疗效之间存在显著相关(γ=0.586,P= 0.000 3)[12],并且呼出气NO水平下降早于患者临床症状、气道阻塞程度和气道高反应性的改善[13]。

笔者的研究发现,采用FeNO用于指导临床糖皮质激素减量,与使用传统方法比较,可减少糖皮质激素20%用量,复发率虽有轻度增高,但并无明显统计学差异。目前在治疗哮喘中糖皮质激素的用量主要依据患者的临床症状和肺功能来进行调整,然而本研究在保证哮喘控制的前提下,通过监测FeNO水平来指导ICS剂量的调整,其最终的糖皮质激素用量明显低于在使用传统的评价标准下的激素用量。SMITH等[14]在成人哮喘患者当中以FeNO＞36 ppb作为调整ICS剂量的指标,发现借助于FeNO测定可以显著减少ICS维持剂量而不影响哮喘控制。PIJNENBURG等[15]在儿童哮喘患者中也采用类似的策略,以FeNO＞30 ppb为调整的阈值,证实根据FENO水平调整糖皮质激素剂量不会增加糖皮质激素用量,但可改善气道炎症和气道反应性。目前有多个临床中心正在对FeNO是否可以作为指导ICS治疗剂量最佳化的炎症性指标进行进一步研究[16-18]。

综上所述,FeNO检测可以较好地判断CVA患者的治疗效果,评价CVA的控制情况较传统方法更加灵敏,并且减少控制哮喘所需的ICS的用量,减少激素副作用,有效延缓病情进展。因此,FeNO检测可作为咳嗽变异性哮喘糖皮质激素治疗过程中的监测指标,尤其对症状较轻、肺功能改变不明显的哮喘患者具有更高的临床应用价值。

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DOI 10.3870/yydb.2014.03.016

R977.1;R56

A

1004-0781(2014)03-0331-04

2013-06-04

2013-08-02

潘静(1980-),女,浙江上虞人,主治医师,学士,研究方向:慢性咳嗽的诊断与治疗。电话:021-62909911, E-mail：panjwei@163.com。

金晓燕(1965-),女,上海人,主任医师,学士,研究方向:慢性咳嗽的诊断与治疗。电话:021-62909911,E-mail：czxhxnk@163.com。