消癌平注射液联合化学治疗对非小细胞肺癌的临床疗效及安全性Meta分析

陶小鑫，于浩，柏建岭

(南京医科大学公共卫生学院，南京 210029)

消癌平注射液联合化学治疗对非小细胞肺癌的临床疗效及安全性Meta分析

陶小鑫，于浩，柏建岭

(南京医科大学公共卫生学院，南京 210029)

目的 系统评价消癌平注射液联合化学治疗(化疗)对非小细胞肺癌的临床疗效及安全性。方法采用Meta分析方法,制定原始文献的纳入标准、排除标准及检索策略,计算机检索中国知网(1979年～2012年)、维普数据库(1989年～2012年)和万方数字化期刊群(1998年～2011年)和Pubmed数据库,按Cochrane评价标准评价文献质量。结果共纳入11个研究。消癌平注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的合并有效率为50.41%(95%CI:45.12%～55.70%),单用化疗的合并有效率为39.44%(95%CI:34.33%～44.62%)。消癌平注射液联合化疗的有效率是单用化疗的1.28倍,差异有统计学意义(95%CI:1.09～1.52,P<0.01);生活质量提高率是单用化疗的1.90倍(95%CI:1.55～2.33,P<0.01);白细胞减少发生率比单用化疗降低25%,差异有统计学意义(RR=0.75,95%CI:0.59～0.96,P<0.05),其他不良反应两组差异无统计学意义。结论消癌平注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的有效率、生活质量提高率均优于单用化疗,白细胞减少发生率低于单用化疗。

消癌平注射液；化学治疗；癌,肺,非小细胞；Meta分析

目前,肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤［1］。2006年,死于肺癌的患者超过16万例,占癌症死亡总数的28%,而新诊断的肺癌病例约有174 470例,占新诊断癌症的12%［2］。非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌总数的85%,确诊后大多已属晚期,不宜行手术治疗［3］,因此,化学治疗(化疗)在NSCLC患者的综合治疗中占有很重要的地位。

消癌平注射液(20 mL,静脉注射,以下简称“消癌平”)源于中药通关藤的制剂。通关藤又名通光散,为云南、贵州一带的民间草药。1969年因民间应用于恶性肿瘤有效而开始逐渐应用于癌症的治疗。经过一系列药理研究和临床研究,1984年现代工艺制成的消癌平经批准上市,成为国家正式上市产品,用于多种恶性肿瘤的临床治疗。关于消癌平联合化学治疗(化疗)治疗NSCLC的报道较多,但缺少大规模的临床研究,且各研究间结果存在差异,因此笔者在本研究中采用Meta分析方法,系统性评价消癌平治疗NSCLC的有效性与安全性,为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过计算机电子检索中国知网(1979～2012年)、维普数据库(1989～2012年)和万方数字化期刊群(1998～2011年)和Pubmed数据库。中文检索式(Abstract=肺癌or Key Words=肺癌)and (Abstract=消癌平or Key Words=消癌平),英文检索式为(Xiaoaiping and Lung cancer)。对纳入文献的参考文献进行检索筛查,避免漏检。文献语种限为中文和英文。

1.2 入选标准 ①原始研究的类型为随机对照临床试验或临床对照试验；②入选病例为经病理学或细胞学证实的NSCLC患者；③入选者有可测量的病灶；④Karnofsky生活质量评分≥50分,预期生存期>3个月；⑤入组前4周未接受其他化疗或放射治疗(放疗)；⑥治疗组采用消癌平联合化疗；对照组单用化疗治疗,疗程剂量不限；⑦疗效指标以WHO实体瘤疗效评定标准或RECIST标准,分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response,PR)、病灶稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)4个级别；⑧生活质量评价采用Karnofsky生活质量评分；⑨观察白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、恶心、神经毒性等的发生情况,评价安全性。

1.3 排除标准 ①加用其他疗法,如化疗加放疗；②数据重复或已纳入其他研究的数据,选择样本量较大的研究。

1.4 质量评价 由2位评价者独立按上述标准收集资料,得到一致的结果。纳入本研究的文献临床试验方法学质量评价按照Cochrane Handbood for Systematic Reviews of Intervention推荐的“偏倚风险评估”工具进行评价,具体标准包括:①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏,方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出,如有,是否采用ITT(Intention-to-Treat)分析。如果4条质量标准均完全满足,则该研究存在偏倚的可能性最小,评为A级；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足(不清楚),则该研究存在偏倚的可能性为中等程度,评为B级；如果其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足(未使用或不正确、不充分),则该研究存在相应偏倚的高度可能性,评为C级。

2 结果

2.1 研究特征与质量 初检出文献54篇,经过逐一阅读题目、摘要初筛后排除32篇,进一步阅读全文根据指定的纳入标准进行筛选,最终纳入11篇。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

根据Cochrane Handbood for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准对文献质量进行了评价与分级,见表2。本次纳入11项研究中,其中随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)9篇［4-12］评级为B级,临床对照试验(controlled clinical trial,CCT)2篇［13-14］评级为C级。所有研究均比较了患者性别、年龄等基线资料,结果显示治疗组与对照组具有可比性。

2.2 有效率的分析 共有11个试验报道了消癌平联合化疗与单用化疗治疗NSCLC的有效率,其中治疗组共治疗331例,对照组共治疗333例。各研究间具有同质性(异质性检验Χ2=2.33,P=0.993,I2=0.0%)。固定效应Meta分析模型结果显示,治疗组的有效率为50.41%(95%CI,45.12%～55.70%),对照组的有效率为39.44%(95%CI,34.33%～44.62%),治疗组有效率是对照组的1.28倍(95%CI:1.09～1.52,P= 0.004),差异有统计学意义。可以认为消癌平联合化疗有效率高于单用化疗。结果见图1。

2.3 生活质量提高率分析 共有9个研究报道了治疗组与对照组NSCLC的生活质量提高率,其中治疗组共治疗283例,对照组共治疗287例。各研究间具有同质性(异质性检验Χ2=11.21,P=0.190,I2= 28.6%)。固定效应Meta分析模型结果显示,治疗组的生活质量提高率是对照组的1.90倍［95%CI: (1.55,2.33),P<0.001］,差异有统计学意义。可以认为消癌平联合化疗生活质量提高率优于单用化疗。结果见图2。

表2 纳入研究文献的质量评价Tab.2 Quality assessment of included studies

图1 消癌平联合化疗与单用化疗治疗NSCLC有效率比较的森林图Fig.1 Forest plot on efficiency of xiaoaiping combined w ith chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

2.4 安全性 纳入研究的8篇文献进行了白细胞减少的观察,经Meta分析结果显示,治疗组白细胞减少发生率比对照组降低25%［RR=0.75,95%CI:(0.59, 0.96),P=0.021］,差异有统计学意义(图3)；治疗组血红蛋白减少、血小板减少、恶心、神经毒性发生率和对照组比较差异均无统计学意义。

图2 消癌平联合化疗与单用化疗治疗NSCLC生活质量提高率比较的森林图Fig.2 Forest plot on improving rate of life quality of xiaoaiping combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

2.5 敏感性分析 敏感性分析结果显示每次剔除一个研究,剩余10个研究的RR合并的结果点估计方向一致,且可信区间下限均>1,见图4,故每篇研究对结果的影响甚微。

2.6 发表性偏倚 用Begg′s检验显示漏斗图基本对称,不存在发表偏倚(P=0.533)(图5)。

3 讨论

药理研究表明,消癌平能够通过抑制PI3K-Akt信号通路而使肿瘤细胞周期发生阻滞［15］,上调促肿瘤细胞凋亡基因,下调抑制基因诱导肿瘤细胞凋亡［16］,并且能恢复耐药NSCLC对吉非替尼的敏感性［17］,因此临床广泛用于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤的治疗。但目前仍缺乏多中心、大样本的临床研究来充分证实消癌平的临床疗效与安全性。

图3 消癌平联合化疗与单用化疗治疗NSCLC白细胞减少发生率比较的森林图Fig.3 Forest p lot of incidence on leukocyte reduction of xiaoaiping combined w ith chem otherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

图4 消癌平联合化疗与单用化疗治疗NSCLC有效率比较之敏感性分析森林图Fig.4 Forest p lot of sensitivity analysis on efficiency of xiaoaiping combined w ith chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

图5 纳入随机对照试验的“漏斗图”Fig.5 Funnel p lots of included RCT

本系统评价共纳入11个临床试验,其中9个研究是随机对照试验,2个研究是非随机对照试验。随机效应的Meta分析结果显示,有效性方面,消癌平联合化疗的有效率、生活质量提高率均高于单用化疗。安全性方面,消癌平联合化疗的白细胞减少发生率低于单纯化疗。此次系统评价基本能够说明消癌平联合化疗治疗NSCLC在有效性、生活质量提高及安全性方面要优于单用化疗。

纳入研究的11个临床试验均没有描述分配隐藏和盲法,这与肿瘤药物临床试验的特殊性有关,但是11个研究均为小样本试验,没有多中心临床试验,且没有具体描述随机的方法,这些因素不利于试验偏倚的控制,为有足够可靠的证据表明消癌平治疗肿瘤的有效性与安全性,今后的研究应致力于提高研究质量,采用真正充分的随机方法分组,做好分配隐藏,尽量采用盲法评价疗效；研究报告应采用国际通用的“随机对照试验报告标准”,详尽清楚地描述研究的设计和实施过程；采用通用的终点测量指标,以进一步系统评价。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.013

Meta-analysis and Therapeutic Effect of Xiaoaiping Injection Combined with Chemotherapy for NSCLC

TAO Xiao-xin,YU Hao,BAIJian-ling
(School of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing 210029, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety ofχiaoaiping injection combined with chemotherapy on patientswith non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThe inclusion and exclusion criteria and retrieval strategies of original documents,computer retrieval of CNKI(1979-2012),WEP database(1989-2012)and the journal ofdigital periodicals (1998-2011)and Pubmed database with computer were developed by using Meta analysis methods,and the quality of literatures was assessed according to Cochrane review criteria.ResultsEleven researcheswere included.Itwas shown that the efficacy ofχiaoaiping injection combined with chemotherapy was 50.41%(95%CI:45.12%-55.70%),1.28 times(95%CI: 1.09-1.52,P<0.01)of chemotherapy alone(39.44%,95%CI:34.33%-44.62%).Xiaoaipinginjection combined with chemotherapy improved quality of life 1.90 times asmuch as chemotherapy alone(95%CI:1.55-2.33,P<0.01),and lowered the incidence of leukocyte reduction by 25%in comparison to chemotherapy alone(RR=0.75,95%CI:0.59-0.96,P<0.05). No significant difference in occurrence of adverse reactions was observed between the two treatments.ConclusionThe combination ofχiaoaiping injection with chemotherapy can improve the efficacy and quality of life,reduce the incidence of leukocyte reduction compared with using chemotherapy alone for patientswith NSCLC.

Xiaoaipinginjection;Chemotherapy;Cancer,lung,non-small cell;Meta-analysis

R979.1;R969.3

A

1004-0781(2014)01-0048-06

2013-07-11

2013-08-30

陶小鑫(1978-),男,江苏如皋人,工程师,在读硕士,主要从事新药临床研究与上市后评价工作。电话：025-83194781,E-mail：starlettao@gmail.com。

于浩(1962-),女,南京人,教授,博士,主要从事临床试验设计、分析与评价的理论与方法研究,长期从事生物统计学教学科研工作。电话：025-86868434,E-mail：njyuhao@vip.sina.com。