实验动物准备对裸鼠移植瘤模型microPET显像的影响

周丽娜，高 凯，李小颖，梁 颖，张连峰，吴 宁，

（1.中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科，北京100021；2.中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，北京100021；3.中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院PET-CT中心，100021）

实验动物准备对裸鼠移植瘤模型microPET显像的影响

周丽娜1，高 凯2，李小颖2，梁 颖3，张连峰2，吴 宁1，3

（1.中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科，北京100021；2.中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，北京100021；3.中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院PET-CT中心，100021）

目的探讨实验动物准备条件对18F-FDG microPET裸鼠移植瘤模型显像的影响，以选择最佳的实验动物准备条件。方法36只人表皮样癌细胞A431裸鼠皮下移植瘤模型。随机分为6组（6只/组）；A组：无禁食、室温（20～22）℃、无麻醉（注射18F-FDG后60min清醒状态）、尾静脉注射18F-FDG；B组：禁食（6～8）h、加温（30～32）℃、麻醉（吸入2％异氟烷麻醉）、尾静脉注射18F-FDG；C组：无禁食、加温、麻醉、尾静脉注射18F-FDG；D组：禁食、室温、麻醉、尾静脉注射18F-FDG；E组：禁食、加温、无麻醉、尾静脉注射18F-FDG；F组：禁食、加温、麻醉、腹腔注射18F-FDG。注射18F-FDG约1h后，行microPET显像，测量皮下移植瘤、颈部肌肉、棕色脂肪、脑、肝脏、肾脏、心脏、哈氏腺最大每克组织摄取率（％ID/gmax）。扫描前裸鼠均测血糖。结果（1）B组、C组、F组裸鼠的血糖水平与肿瘤摄取之间均呈直线负相关。（2）棕色脂肪：A组摄取最高（8.03±1.29），B组摄取降低71.98％（P=0.000）。颈部肌肉：A组摄取最高（16.07±5.20），B组摄取降低最多达81.84％（P=0.000）。各组脑、心脏、肝脏、肾脏、哈氏腺摄取差异无统计学意义。（3）A组皮下移植瘤/组织或器官的摄取率最低。B组移植瘤/颈部肌肉，移植瘤/肝脏，移植瘤/棕色脂肪的摄取率较A组分别升高6.50倍、1.29倍、4.76倍（P均＜0.05），肿瘤与组织或器官的图像对比度明显改善。（4）第1次microPET显像，尾静脉注射与腹腔注射皮下移植瘤摄取值差别无统计学意义（P=0.364）。第2次microPET显像，腹腔注射腹腔可见不同程度显像剂浓聚，其他正常组织、器官及皮下移植瘤的摄取均减低。腹腔注射方式，两次皮下移植瘤的摄取值差异有统计学意义（P=0.025）。结论实验动物准备明显影响18F-FDG在裸鼠正常组织的分布及皮下移植瘤的摄取。禁食、加温、麻醉及尾静脉注射方式，可以改善肿瘤对18F-FDG的摄取，保证图像有较好的稳定性及可重复性。

异种移植，裸鼠；氟脱氧葡萄糖；正电子发射型断层摄影术，小动物；实验动物准备

18F-Fluorodeoxyglucose（18F-FDG，以下简称FDG）是葡萄糖的类似物，恶性肿瘤由于快速繁殖，可以较正常组织摄取更多FDG，但是其摄取程度也受很多因素影响，如血糖水平、基础代谢率等［1］。为保证得到高质量、稳定性和重复性较好的图像，临床PET（positron emission tomography）显像前患者准备已经有了比较公认的条件，如禁食6h（测血糖低于10mmol/L），静脉注射FDG安静状态下休息1h［2］。

近年发展的小动物微型PET（microPET）在临床前人类肿瘤鼠类模型中的应用越来越广泛，尤其小动物模型是进行比较医学研究的最新工具，主要用于观察正常组织代谢、肿瘤模型的发展、转化及生物学特征，早期评价各类抗肿瘤药物的有效性，监测不同药物配伍、不同给药浓度的治疗效果等［3-8］。鼠类的基础代谢率约为人类的7倍［9］，合适的microPET显像前实验动物准备条件，高质量的microPET图像是保证临床前活体研究结果可靠性的关键。本实验主要探讨实验动物准备条件对FDG microPET裸鼠移植瘤模型显像的影响，以选择最佳的实验动物准备条件。

1 材料和方法

1.1 材料

血糖仪（美国强生稳步型ONETOUCH SureStep L9262RB00490）。29G1/2针头1mL一次性使用胰岛素注射器（insulin syringe，Becton Dickinson and Company）。

1.2 实验动物

BALB/c-nu裸鼠36只，6～8周龄，体重20g～22g，由中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所提供，合格证号：SCXK（京）2001-0001。所有实验操作程序均经过实验动物研究所实验动物使用管理委员会批准（批准号为GC-09-2001）。

1.3 细胞培养

人表皮样癌细胞A431（由中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所提供），用含10％胎牛血清，100IU/mL青霉素，100μg/mL链霉素的DMEM培养基作为肿瘤细胞的培养液，于5％CO2，37℃细胞培养箱内常规培养，传代1周，待细胞长满瓶底。

1.4 裸鼠皮下移植瘤模型的建立

收集处于生长对数期的肿瘤细胞，用DPBS稀释至2×107cells/mL，使用27G针头1mL注射器取0.1mL单细胞悬液接种于裸鼠右侧胁肋部皮下，待肿瘤生长至150mm3～200mm3。

1.5 实验动物分组

36只裸鼠移植瘤模型随机分为6组（6只/组），A组：无禁食、室温、无麻醉、FDG尾静脉注射（简称尾静脉注射）；B组：禁食、加温、麻醉、尾静脉注射；C组：无禁食、加温、麻醉、尾静脉注射。D组：禁食、室温、麻醉、尾静脉注射；E组：禁食、加温、无麻醉、尾静脉注射；F组：禁食、加温、麻醉、腹腔注射。

1.6 实验准备条件

1.6.1 饮食：禁食：裸鼠禁食不禁水（6～8）h。不禁食：裸鼠不禁食水。

1.6.2 血糖：测量血糖：注射前10min，尾静脉注射方式者剪趾测量血糖，腹腔注射方式者剪尾测量血糖。

1.6.3 温度：加温：实验开始前30min，裸鼠置于鼠盒内放置于棉垫之上，由加温灯加温，盒内温度计显示（30～32）℃。扫描过程中将裸鼠置于32℃恒温扫描板直到扫描结束。室温状态：实验全程不对裸鼠提供任何外在温源，均在室温（20～22）℃进行。

1.6.4 麻醉情况：麻醉：即全程麻醉，全程2％异氟烷吸入麻醉状态下注射FDG，静置1h后，行microPET显像。无麻醉：指麻醉状态下注射FDG后停止吸入麻醉，动物清醒、呈自由活动状态等待1h后扫描。

1.7 仪器与显像药物

小动物PET-CT（Inveon microPET-CT；Siemens Preclinical Solution USA，Inc.）由中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所提供，FDG由中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院PET-CT中心提供，放化纯度＞97％。

1.8 microPET显像

（1）A～F组行第一次microPET-CT显像。第二日B、F组行再次microPET显像。

（2）图像采集及重建注射290μCi～320μCi FDG后60min，医用胶带将小鼠俯卧位固定于扫描板（根据实验需要决定是否打开恒温装置，以及是否给予持续面罩吸入2％异氟烷麻醉），行microPET显像。用滤波反投影法（filtered back-projection）进行图像重建。

（3）利用IRW（Inveon Research WorkPlace，Siemens）软件对图像进行分析，采用感兴趣区技术（region-of-interest，ROI）测量颈部肌肉、棕色脂肪、皮下移植瘤、肝脏、肾脏、心肌、哈氏腺及肠道的最大每克组织摄取率（the percentage injected dose per gram，％ID/g，％ID/g=ROI放射性活度/注射总放射性活度×100％）。（注：因临床患者个体体重差异较大，临床PET一般测量标准摄取值，the standardized uptake value，SUV=ROI放射性活度/体重/注射总放射性活度×100％，而临床前实验动物个体差异不明显，文献推荐使用％ID/g［10］）。

1.9 统计学分析

路基防护工程是治理公路建设项目水土流失和保持路基稳定的重要措施之一。路基性质不同，采用的防护工程也不同。例如，对于风化严重、水土流失严重、裸露的填埋场边坡，应建造防护墙(混凝土砌块)。对于适合植物生长的土坡，应种植更多的草和树木，如沿河积水的堤防，修建挡土墙，护坡，石笼，抛石等。岩质边坡，大多采用护坡和喷涂混凝土；当然，在实际施工过程中，合理有效的搭配使用各种防护措施，效果显著。为了改善和美化公路两侧的景观，有效控制公路建设项目水土流失，公路跨越点的施工应采取造林工程。

用SPSS 16.0软件进行分析，结果以平均值±标准差表示。双变量相关分析（Pearson correlation coefficients）分析血糖值与肿瘤摄取值的相关性。对不同组肿瘤、组织及器官的％ID/gmax数据进行t检验或方差分析。P＜0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 实验动物血糖

禁食（6～8）h后，裸鼠血糖水平（4.56±0.89）mmol/L（24只）；无禁食裸鼠血糖水平（6.14±1.03）mmol/L（12只）；各组血糖值分别为：A组（无禁食、室温、无麻醉、尾静脉注射）血糖值（6.43±1.01）mmol/L；B组（禁食、加温、麻醉、尾静脉注射）血糖值（4.77±0.78）mmol/L；C组（无禁食、加温、麻醉、尾静脉注射）血糖值（5.85±1.05）mmol/L；D组（禁食、室温、麻醉、尾静脉注射）血糖值（5.15±0.30）mmol/L；E组（禁食、加温、无麻醉、尾静脉注射）血糖值（3.68±1.01）mmol/L；F组（禁食、加温、麻醉、腹腔注射）血糖值（4.67±0.70）mmol/L。B组裸鼠的血糖与肿瘤摄取（％ID/gmax）之间呈直线负相关，有统计学意义（r=-0.869，P=0.025）。C组、F组裸鼠的血糖与肿瘤摄取（％ID/gmax）之间呈直线负相关，有统计学意义（C组：r=-0.831，P=0.040；F组：r=-0.843，P=0.035）。A组、D组、E组裸鼠的血糖与肿瘤摄取（％ID/gmax）之间相关性无统计学意义（A组：r=-0.510，P=0.301；D组：r=0.770，P=0.073；E组：r=-0.079，P=0.881）。

2.2 不同准备条件对FDG组织分布的影响

不同准备条件FDG在裸鼠移植瘤模型中分布的典型microPET表现（图1，见封三），各组织FDG摄取值（表1）。

2.2.1 棕色脂肪：A组摄取最高（8.03±1.29），其它各组（B～E）摄取均低于A组，B组降低71.98％；C组降低60.52％；D组降低48.34％；E组降低44.39％。D组和E组棕色脂肪摄取差异无统计学意义（P=0.440）。

2.2.2 颈部肌肉：A组摄取最高（16.07±5.20），其它各组（B～E）摄取均低于A组，B组降低81.84％；C组降低79.57％；D组降低73.03％；E组降低39.52％。B组较E组降低69.98％。B组、C组及D组颈部肌肉摄取差异无统计学意义（B vs.C：P=0.796；B vs.D：P=0.322；C vs.D：P=0.461）；其余各组颈部肌肉摄取差异均有统计学意义（A vs.B：P=0.000；A vs.C：P=0.000；A vs.D：P=0.000；A vs.E：P=0.000；B vs.E：P=0.000；C vs.E：P=0.000；D vs.E：P=0.001）。

2.2.3 其他器官：心脏、肾脏、哈氏腺摄取值波动范围比较大，肝脏、脑摄取值相对比较稳定，波动范围比较小（表1）。

2.3 不同准备条件对皮下移植瘤摄取FDG的影响

2.3.1 肿瘤FDG摄取：不同准备条件皮下移植瘤摄取FDG变化（表1）。皮下肿瘤：A组摄取最低（3.50±0.58），B组摄取升高25.53％，C组摄取升高21.35％。

2.3.2 肿瘤/组织或器官的摄取率：不同准备条件下，A组皮下移植瘤/组织或器官的摄取率最低（表2），即肿瘤与组织或器官的图像对比度差。B组移植瘤/颈部肌肉，移植瘤/肝脏，移植瘤/棕色脂肪的摄取率分别升高至6.50倍、1.29倍、4.76倍。

表1 不同准备条件尾静脉注射裸鼠移植瘤模型各组织FDG摄取值Tab.1 FDG uptake of various tissues after intravenous injection under different conditions

表2 不同准备条件尾静脉注射皮下移植瘤/组织或器官FDG摄取比率Tab.2 Tumor-to-organ ratios of FDG uptake in the mice after intravenous injection under different conditions

表3 不同注射方式裸鼠移植瘤模型各组织及移植瘤FDG摄取值Tab.3 FDG uptake of the tumor and various tissues after intravenous or intraperitoneal injection

2.4 尾静脉注射及腹腔注射对不同组织及皮下移植瘤FDG摄取的影响

第一次microPET扫描，在同样准备条件（加温、禁食、麻醉），尾静脉注射及腹腔注射60min后，测量不同组织与皮下移植瘤的％ID/gmax（表3），进行独立样本t检验分析：棕色脂肪（P=0.221）、颈部肌肉（P=0.471）、脑（P=0.678）、心脏（P=0.121）、肾脏（P=0.070）、肝脏（P=0.100）、皮下移植瘤（P=0.364）及哈氏腺（P=0.673）摄取差异无统计学意义。

第二日microPET扫描尾静脉注射后，各组织及皮下移植瘤摄取均匀；腹腔注射后，腹腔可见显像剂明显浓聚，各组织及皮下移植瘤摄取均减低（图2见封三）。尾静脉注射皮下移植瘤摄取值为（4.72±0.35）；腹腔注射皮下移植瘤摄取值为（2.18±0.33）。分别将两组皮下移植瘤摄取值与第一次扫描结果分别进行配对t检验，尾静脉注射方式，两次皮下移植瘤的摄取值差异无统计学意义（P=0.695）；腹腔注射方式，两次皮下移植瘤的摄取值差异有统计学意义（P=0.025）。

3 讨论

FDG是葡萄糖的类似物，可以和葡萄糖竞争细胞膜的转运体和磷酸化，血糖水平会影响FDG的组织分布和摄取［11］，也会影响肿瘤对FDG摄取。Aliaga等［10］研究103只Balb/c小鼠皮下移植乳腺癌模型的血糖与皮下肿瘤FDG摄取的关系，发现血糖与肿瘤FDG摄取值呈直线负相关（P＞0.02），本研究B组（禁食、加温、麻醉、尾静脉注射）、C组（无禁食、加温、麻醉，尾静脉注射）、F组（禁食、加温、麻醉、第一次腹腔注射）裸鼠的血糖与肿瘤摄取（％ID/gmax）之间呈直线负相关，有统计学意义（B组：r=-0.869，P=0.025；C组：r=-0.831，P=0.040；F组：r=-0.843，P=0.035）。A组（无禁食、室温、无麻醉、尾静脉注射）、D组（禁食、室温、麻醉、尾静脉注射）、E组（禁食、加温、无麻醉、尾静脉注射）裸鼠的血糖与肿瘤摄取（％ID/gmax）之间相关性无统计学意义（A组：r=-0.510，P=0.301；D组：r=0.770，P=0.073；E组：r=-0.079，P=0.881）。表明在其他条件（加温、麻醉）相同时，血糖与肿瘤FDG表现出直线负相关关系，而在其他条件（是否加温、有无麻醉）不同时，血糖与肿瘤FDG摄取没有表现出直线负相关关系，提示动物实验中，肿瘤FDG摄取受多种因素影响，血糖可能不是唯一影响肿瘤FDG摄取的因素，其他条件，例如是否加温、有无麻醉，均可能会影响肿瘤FDG摄取。

环境温度会影响人体棕色脂肪对FDG的摄取［12］。室温的基础代谢率高于中心体温时的基础代谢率，鼠类的中心温度位于30℃～34℃［9］，且裸鼠皮肤裸露无毛，而室温（21℃～22℃）明显低于鼠的中心体温，需通过激动棕色脂肪和肌肉产热以保持体温，均会增加棕色脂肪和肌肉对于FDG的摄取［13］。本研究结果，室温条件下棕色脂肪摄取值为（4.15±0.61），颈部肌肉摄取值为（4.33±0.86）；而加温后，棕色脂肪摄取值为（2.25±0.39），颈部肌肉摄取值为（2.92±0.61）。表明加温后棕色脂肪和颈部肌肉的FDG摄取均比室温条件降低，使图像本底摄取降低，改善了图像质量。

Lee等［14］报道甲苯噻嗪和氯胺酮麻醉会明显升高动物血糖。戊巴比妥钠需腹腔注射麻醉，抓捕过程会激惹动物的情绪，处于应激状态，使血糖升高、肌肉紧张，会明显增加肌肉对FDG的摄取［15］。我们选用对裸鼠激惹较小的异氟烷呼吸麻醉［16］，且可以很好的控制麻醉时间，扫描结束后可以迅速恢复至清醒状态。本研究的经验认为注射FDG后等待1h期间，若动物呈清醒、自由活动状态，裸鼠会因为外界环境的各种声响，处于惊恐、紧张的应激状态，增加肌肉的FDG摄取。注射FDG后全程麻醉状态，可以减少外界因素对动物的激惹，明显降低肌肉的摄取，尤其在禁食、加温、全程麻醉条件下，颈部肌肉摄取降低81.84％，图像质量明显改善。全程麻醉时动物尿道括约肌处于收缩状态，可以避免放射性尿液排出沾污腹部皮肤，引起图像伪影，保证实验顺利进行。

本实验发现，在无禁食、室温及无麻醉条件下肿瘤摄取值为（3.50±0.58），而禁食、加温、麻醉条件下皮下肿瘤摄取值为（4.70±0.30），摄取升高25.53％（P=0.001）。在给予动物相应准备条件（禁食、加温、麻醉）比不给于任何准备条件（无禁食、室温及无麻醉），肿瘤摄取有明显变化，表明实验准备条件对于裸鼠移植瘤FDG摄取有明显影响，实验准备条件不充分，会直接导致实验结果的偏差。

因鼠尾静脉较细小，增加了尾静脉注射的难度，Fueger等［9］提出FDG腹腔注射60min后肿瘤的摄取与尾静脉注射相当，本研究第一次microPET显像，尾静脉注射与腹腔注射皮下移植瘤FDG摄取值差别无统计学意义。但次日再次microPET显像，腹腔注射后腹腔可见不同程度显像剂浓聚，其他正常组织、器官分布及皮下移植瘤的摄取均减低，笔者认为腹腔重复注射，容易刺激动物腹膜，引起局部粘连包裹，影响FDG进一步吸收再分布。FDG尾静脉注射较腹腔注射方式图像有可重复性及稳定性，可以真正实现同一动物模型多个不同时间点的活体观察，既减少实验动物的数量又保证实验结果的连续性及稳定性。

本实验表明，实验前动物准备条件对于FDG在裸鼠移植瘤模型体内正常组织、器官的分布、皮下移植瘤的摄取有明显影响。禁食、加温、全程吸入麻醉的准备和扫描辅助条件可以明显改善图像对比度。FDG尾静脉注射方式优于FDG腹腔注射方式，能保证图像有较好的可重复性。

本实验探讨了可能影响裸鼠移植瘤FDG摄取的各种因素，并加以分析比较，为裸鼠移植瘤模型microPET显像提供了比较规范、可靠的实验准备条件，提出FDG尾静脉注射方式优于FDG腹腔注射方式，microPET图像有更好的重复性和稳定性，可以真正实现同一动物模型多个不同时间点的活体观察；但本研究只探讨了实验准备条件对FDG在裸鼠移植瘤模型体内在正常组织、器官的分布、皮下移植瘤的摄取的影响，未涉及到其他类型的动物及动物模型，实验准备条件对不同类型动物的影响有无差异，有待于进一步研究。

（致谢：在此诚挚感谢清华大学医学院生物医学工程系张辉副教授，胡俊松硕士为本研究恒温板设计制作所做的辛勤工作）

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Effects of animal preparation on the microPET imaging in nude mouse tumor xenografts

ZHOU Li-na1，GAO Kai2，LI Xiao-ying2，LIANG Ying3，ZHANG Lian-feng2，WU Ning1，3
（1.Department of Diagnostic Radiology，Cancer Hospital and Institute，Chinese Academy of Medical Sciences and
Peking Union Medical College，Beijing，100021，China；2.Key Laboratory of Human Diseases Comparative Medicine，Ministry of Health；Institute of Laboratory Animal Science，Chinese Academy of Medical Sciences（CAMS）＆Comparative
Medicine Center，Peking Union Medical Collage（PUMC），Beijing 100021；3.PET-CT Center，Cancer Hospital
and Institute，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing，100021）

Objective To investigate the effects of animal preparation on microPET imaging of tumor xenografts in nude mice and optimize the imaging protocol.MethodsThirty-six nude mice implanted with human epidermoid carcinoma A431cells were randomly divided into 6 groups.Group A：no fasting，room temperature（20℃ to 22℃），no anesthesia（leaving the animal awake for 60min after the18F-FDG injection），and18F-FDG given by i.v.injection.Group B：Fasting（6 to 8 h），warming（30℃ to 32℃），anesthesia（inhaling 2％isoflurane anesthesia），and18F-FDG given by i.v.injection.Group C：No fasting，warming，anesthesia，and18F-FDG given by i.v.injection.Group D：Fasting，room temperature，anesthesia，and18F-FDG given by i.v.injection.Group E：Fasting，warming，no anesthesia，and FDG given by i.v.injection.Group F：Fasting，warming，anesthesia，and18F-FDG was given by i.p.injection.Serum glucose level was measured before FDG injection.％ID/gmaxof the subcutaneous tumor，neck muscle，brown adipose tissue，brain，liver，kidney，myocardium，harderian gland of the groups A to F were measured after scanning.Results（1）The tumor18F-FDG uptake was significantly inversely correlated with glycemia in the groups B，C and F（P＜0.05）.（2）The18FFDG uptakes in the brown adipose and muscle tissues in the group A were 8.03±1.29 and 16.07±5.20，respectively.The18F-FDG uptakes in the brown adipose and muscle tissues in the group B were decreased by 71.98％and 81.84％，respectively，than that in the group A（P＜0.05）.The uptake in the cervical muscles was highest in the group A（16.07±5.20），and lowest in the group B，being 81.84％lower than that of the group A（P=0.000）.The uptakes by brain，liver，kidney，myocardium and harderian gland were not significantly different among different groups.（3）The tumor-toorgan uptake ratio was lowest in the group A.The tumor-to-muscle，tumor-to-liver and tumor-to-brown fat uptake ratios were 6.5-fold，1.29-fold and 4.76-fold increased，respectively，in the group B than that in the group A（P＜0.05 for all）.Under the experimental conditions of group B，the image contrast of tumor and organs was improved.（4）No significant differences were found for tumor18F-FDG uptake by different routes of injection in the first scanning（P=0.364）.After the second scanning，the18F-FDG accumulation in the abdominal cavity by intraperitoneal injection led to a lower uptake of tumor and normal tissues.Significant differences were found for tumor18F-FDG uptake by intraperitoneal injection between the first scanning and the second scanning（P=0.025）.ConclusionsAnimal preparation has significant effects on the18F-FDG biodistribution in normal tissues and the uptake in subcutaneously transplanted tumors.Fasting，warming，anesthesia，intravenous injection can improve the imaging quality and reproducibility.

Xenograft，nude mouse；Fluorodeoxyglucose；Positron emission tomography，animal；Study conditions；Nude mice

R33

A

1671-7856（2014）02-0057-06

10.3969.j.issn.1671.7856.2014.002.013

重大新药创制项目［2009ZX09501-026］。

周丽娜（1982-），女，博士，影像医学与核医学。

吴宁（1960-），女，教授，博士生导师，分子影像与肿瘤影像诊断。

2013-12-05