酸敏感的缩醛键在药物载体中的应用

吴高攀，李钟玉，兰云军

（温州大学化学与材料工程学院，浙江 温州 325035）

酸敏感的缩醛键在药物载体中的应用

吴高攀，李钟玉，兰云军

（温州大学化学与材料工程学院，浙江 温州 325035）

主要综述了缩醛键在药物载体中的作用和应用前景。

缩醛键；药物载体；应用前景

癌症是世界性的主要公共健康难题之一,目前已成为人类的首要疾病和杀手,每年所有死亡人数中约有1/4死于癌症[1]。化疗作为主要的治疗手段,由于药物的非特异性,导致毒副作用的产生,疗效降低[2]。在生理环境下,很多抗癌药物的溶解性差,药物稳定性低并且不能被动地到达癌细胞组织[3]。药物分子与载体通常有2种交联方式：(1)药物分子与载体通过共价键结合，即化学交联；(2)载体通过静电吸引、包埋等非共价键分子间作用力与药物分子结合，即物理交联。

近年来，由于某些药物载体到达弱酸性的肿瘤组织会发生降解作用，所以越来越受到人们的关注。肿瘤组织细胞外环境的pH 大约是6.5，通常比正常组织pH 7.4要低，而溶酶体和细胞核内的pH会更低，大约在5.0～5.5左右。利用以上的性质，科学家们开发出多种酸敏感的药物载体，含腙键、亚胺键、缩醛键等。这些酸敏感度的药物载体在正常的生理环境下很稳定，但是在酸性的肿瘤组织就会发生断裂，达到快速释放抗癌药物的效果。这样不仅可以延长药物血浆半衰期还能使肿瘤组织的药物快速释放。本文主要综述了缩醛键在高分子药物载体中的合成及应用。

1 缩醛键保护聚合物中的羟基

缩醛键由于在碱性溶液和有机溶液中很稳定，在酸性条件下容易断裂，所以经常在高分子的合成中用来保护羟基。

黄骏廉等[4]在对甲苯磺酸(p-TSA)催化下，乙基乙烯基醚和缩水甘油反应，生成乙氧基乙基缩水甘油醚(EEGE)。季戊四醇作为引发剂，DPMK作为助引发剂，乙氧基乙基缩水甘油醚(EEGE)和环氧乙烷共聚，然后再在酸性条件下水解，得到侧链为羟基的四臂聚乙二醇。

Ying Chau等[5]通过乙基乙烯基醚与乙二醇的一个羟基，通过亲电加成反应生成2-(1-乙氧基乙氧基)乙醇 (EEE)。2-(1-乙氧基乙氧基)乙醇作为PEG引发剂，引发环氧乙烷开环聚合，合成异官能团PEG。

Holger Frey等[6]做了缩醛键对酚羟基的保护。对-(1-乙氧基乙氧基)苯乙烯(pEES)活性阴离子聚合得到分子量在2700～69000，PDI≤1.09的聚合物PpEES。一系列共聚物包含pEES和2-乙烯吡啶(2VP)。通过阴离子聚合，2-乙烯吡啶(2VP)的比例变化为0.13～0.83。共聚物在室温、酸性环境可以迅速地脱保护，然后酚羟基引发环氧乙烷开环聚合，得到((PHS-g-PEO51)13-b-P2VP40)。

2 合成缩醛键单体

Holger Frey等[7]通过缩水甘油和溴苄保护的乙二醇乙烯基醚反应，然后再通过Pd/C催化还原生成GEGE单体。引发剂引发GEGE阴离子开环聚合，生成树状可降解聚醚。通过SEC与NMR检测，在pH 4.5时降解半周期t1/2大约是76h，在pH 4的情况下t1/2只需要26h。说明含缩醛键的聚醚乙二醇具有很强的pH的依赖性。

Holger Frey等[8]分别用缩水甘油和乙基乙烯基醚反应；丙酮缩甘油反应；环氧氯丙烷分别和丙酮缩甘油、5-羟基-2-苯基-1,3-二氧六环反应得到3种缩醛单体。然后分别用这3种单体和聚苯乙烯在微反应器中进行阴离子聚合，得到末端官能化的聚苯乙烯。末端的缩醛键在酸性条件下水解，得到许多羟基。

J.N.Kizhakkedathu等[9]合成了一系列具有水溶性多官能支化生物降解聚合物，可降解超支化聚合物聚丙三醇(HPG)(20～100kDa)通过在缩水甘油中引进不同的酸敏感的缩醛基团，然后再与环氧单体进行阴离子开环聚合得到末端带有不同缩醛键结构的聚丙三醇(HPG)。拥有随机分布缩醛键的水溶性HPGs(RBHPGs)，在体外实验中，HPGs(RBHPGs)的降解性依靠溶液的pH、温度以及结构中包含的缩醛基团数。RBHPGs和它们的降解产物在生物实验中都显示出了优越的血液相容性和组织相容性。

3 通过缩醛键链接的高分子主链

Craig J. Hawker 等[10]通过甲氧基聚乙二醇与氯乙基乙烯基醚反应得到缩醛键，然后再加入叠氮钠把氯基变成叠氮。和炔基发生“点击化学”同时和苯乙烯发生聚合，生成中间既有缩醛键又有可点击的两亲性嵌段共聚物。

Holger Frey等[11]通过乙酸酐保护乙二醇乙烯基醚反应得到2-乙酰乙基乙烯基。2-乙酰乙基乙烯基分别与胆固醇、二苄氨乙醇、mPEG反应，然后水解，生成中间含缩醛键、端基为羟基的大分子引发剂。

Scheme 1 Synthesis of clickable and cleavable PEOs and subsequent transformation to acid-degradable block copolymers.

Scheme 2 Synthetic Route to AROP Initiators Containing a Single Acetal Moiety

Steve Brocchini[12]通过对甲苯磺酸催化三乙二醇二乙烯基醚和联苯酚反应，1H-NMR证实得到缩醛基团。使用二乙烯基醚、联苯酚和聚乙二醇(PEG 3400 g·mol-1)得到理想的水溶性聚缩醛，分子量在24000～71000 g·mol-1(PDI 1.6～2.9)。通过4d的测试，三元聚合物在pH 5.5时比pH 7.4的水解效率要增强很多。

Dongwon Lee等[13]通过2,2-二甲氧基丙烷和2-丙烯酸羟乙酯，在对甲苯磺酸催化下发生醛交换反应，得到含有缩醛键的二丙烯酸乙酯(KDA)。KDA与二亚乙基三胺通过迈克尔加成反应得到含缩醛键的聚（氨基酯）(KPAE)。KPAE在酸性条件下可以水解。

Scheme 3 Preparation of water-soluble polyacetals 6a and 6b by terpolymerisation

J.P.Fisher等[14]通过3-羟基-2,2-二甲基丙醛(HDP)和三羟甲基丙烷(TMP)反应得到带有缩醛键的小分子单体5-乙基-5-羟甲基-β,β-二甲基-1,3-二氧六环-2-乙醇(EHD)。EHD和聚乙二醇二对甲苯磺酸酯反应得到主链带有环缩醛的聚乙二醇(PECA)。这种水凝胶具有两种性质，环缩醛部分的水解和亲水性的聚乙二醇。环缩醛键部分降解的动力学研究在酸性条件下和生理条件下，PECA在酸性条件下的降解速率很大程度上受到pH和温度的影响。交联度和降解速率的简单可控表明新合成的水凝胶在药物传输基质中和组织工程的应用中是有前途的。

4 缩醛键直接与抗癌药物相连

钟志远等[15]设计了一种实验，直接通过抗癌药物紫杉醇(PTX)中的羟基与两亲性大分子聚乙二醇-b-聚丙烯酸(PEG-PAA)侧链上的乙烯基醚键反应生成缩醛键。测试紫杉醇在PEG-PAA载药量高达21.6%、27.0%和42.8%。交联紫杉醇的大分子在磷酸缓冲溶液(PB,pH7.4,10mM)中可以自组装单分布的胶束纳米粒子，平均粒子尺寸根据紫杉醇(PTX)的载药量的不同大约是158.3～180.3。在体外释放试验中显示紫杉醇前药高度pH敏感。通过在37℃，pH分别是5.0、6.0和7.4 下对前药 3 的测试，大约86.9%、66.4%和29.0%的紫杉醇得到释放。

5 缩醛键在双刺激响应性药物载体中的应用

钟志远等[16]最近研究了基于聚乙二醇-SS-聚(2,4,6-三甲氧苯亚甲基-季戊四醇碳酸盐)(PEG-SSPTMBPEC)的还原性和pH响应胶束的生物降解作用和细胞内阿霉素（DOX）的药物释放。数均分子量 (Mn)为 5.0～4.1kg·mol-1的 PEG-SS-PTMBPEC的胶束平均直径为140nm并且具有低分散性0.12。阿霉素在PEG-SS-PTMBPEC上有11.3%的载药量。体外药物释放研究，在生理条件下21h只有大约24.5%的阿霉素(DOX)得到释放；在pH 5.0或者谷胱甘肽(GSH)浓度为10mM、pH 7.4条件下，21h分别有62.8%和74.3%的阿霉素(DOX)得到释放。在浓度10mM 谷胱甘肽(GSH)和pH 5.0条件下，10h阿霉素(DOX)释放了94.2%。

Zhao Youliang等[17]制备了一种含双硫键和缩醛键双官能团的，以聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)为侧链，聚丙烯酸为骨架的梳型共聚物(SACP)，并且做了体外自组装包裹药物实验和抗癌药物阿霉素的释放实验。反应步骤只需3步：首先，甲基丙烯酸羟乙酯和甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯通过RAFT共聚；然后再和双硫官能团RAFT反应，得到还原性敏感的双硫键；最后乙烯基醚聚乙二醇与共聚物中的羟基反应得到酸敏感的缩醛键。所有目标梳型共聚物都有理想的化学结构、可控分子量和相对低的聚合物分布(PDI=1.09～1.16)，SACP在PBS溶液pH 5.0和10mM DTT溶液中都可以快速离解。

Richard Hoogenboom等[18]报道了一种新颖的双刺激响应的聚合物，它具有低临界溶解温度(LCST)和弱酸水溶液中的降解性。这种聚合物的合成是通过甲氧基三(乙二醇)丙烯酸酯(mTEGA)和(2,2,-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲基丙烯酸酯(DMDMA)合成。聚(mTEGA)的浊点温度(TCP)大约65℃，研究发现含有DMDMA的聚合物，只要改变DMDMA在聚合物中的比例TCP就能低于生理温度。最重要的是DMDMA中的缩醛基团是酸敏感的，因此在酸性条件下能水解成亲水性的甘油丙烯酸酯。mTEGA和DMDMA是温度和pH双刺激响应的共聚物，此外这种共聚物还能制备成嵌段共聚物胶束和蛋白质轭合物。

6 缩醛键和醛基之间的转化

S.Ramakrishnan等[19]通过酸催化4-羟甲基苯甲醛得到4-（二甲氧基甲基）苯甲醇，在100℃、吡啶樟脑磺酸盐（PCS）催化下4-（二甲氧基甲基）苯甲醇通过AB2型自缩合生成超支化的聚缩醛大分子。在pH为4时，HPLC显示超支化大分子的水解效率确实有所提高。

7 结语

综上所述，缩醛键在药物载体方面已经有了广泛的应用。由于缩醛键具有酸敏感的特性，被认为是在大分子药物载体中一种高效、有用的链接键。因此，含缩醛键的大分子在药物传输方面具有巨大应用前景。然而，与其他敏感性药物载体相比，缩醛键链接的酸敏感的药物载体的研究尚处于初级阶段。

[1] Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discovery 2003(2):347.

[2] Lukyanov, A. N.; Torchi lin, V. P. Adv. Drug Delivery Rev.2004(56):1273.

[3] Stefaan De Koker;De Geest.Chem. Soc. Rev., 2012(41):2867-2884.

[4] P.P LI,Z.Y Li,J.L.Huang.Macromolecules, 2007, 40(3).

[5] Li Z.Y,Ying Chau.Polym. Chem. , 2010(1):1599-1601.

[6] Holger Frey.ACS Macro Lett. 2013(2):409-413.

[7] Holger Frey.ACS Macro Lett.2013(2):409-413.

[8] Holger Frey.Macromolecules.2010(43):5582-5588.

[9] J.N.Kizhakkedathu.Biomaterials,2013(34):6068-6081.

[10] Craig J. Hawker.Polym.Chem.,2012(3):1890-1898.

[11] Holger Frey.Biomacromolecules 2013(14):448-459.

[12] Steve Brocchini.J. Mater. Chem., 2005(15):1849-1856.

[13] Dongwon Lee.International Journal of Pharmaceutics 2013(453):541-550.

[14] J.P.Fisher.macromolecules.2007(40):7625-7632.

[15] Zhong Zhiyuan.Biomacromolecules 2013(14):2772-2780.

[16] Zhong Zhiyuan.Journal of controlled Releae 2013(169):171-179.

[17] Zhao Youliang.Poly.Chem.,2013(4):3398-3410.

[18] Richard Hoogenboom.Poly.Chem.,2014.advance article.

[19] S.Ramakrishnan.Macromolecules,2011(44):4658-4664.

Application of Acetal in Drug Carrier

WU Gao-pan, LI Zhong-yu, LAN Yun-jun
(College of Chemistry and Material Engineering, Wenzhon 325035, China)

The application of acetal in the drug carrier and the prospect were mainly summarized.

acetal; drug carrier; application prospect

TQ 46

A

1671-9905(2014)01-0031-04

吴高攀(1986-)，河南新乡人，温州大学

2013-11-18