阿尔茨海默病的非治疗药物及新靶点研究进展

何 颖 王 超 王德才

哈尔滨医科大学，黑龙江哈尔滨150086

阿尔茨海默病的非治疗药物及新靶点研究进展

何 颖 王 超 王德才

哈尔滨医科大学，黑龙江哈尔滨150086

伴随人口老龄化，阿尔茨海默病逐渐成为引起老年人死亡的第四大病因。其致病因素和发病机制目前尚未清晰，发病机制以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经元变性死亡等学说为主。有关此病的研究多数着眼于治疗层面，尤其以药物的靶点为多，但因其病因的复杂多样性，随着研究的深入，药物的作用靶点也不断有新的发现，本文综述了抗阿尔茨海默病的非治疗药物及新靶点研究进展。

阿尔茨海默病；非治疗药物；新靶点；预防

阿尔茨海默病（Alzheimer disease）——发病率最高的神经退行性疾病，发现并定义于1907年。随着人口老龄化，我国的阿尔茨海默病患者达到600万~1000万人，其中60岁及以上患病率为4.2%。阿尔茨海默病的发病原因尚未明确，许多因素可引发此病，如遗传、免疫、环境等。阿尔茨海默病的主要病理改变有出现老年斑、神经元纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元丢失；其发病机制也众说纷纭，以抗β-淀粉样肽（β-amyloid，Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经元变性死亡等学说为主。目前治疗阿尔茨海默病的药物寥寥无几，批准上市的仅有5种。这些药物主要是通过增强中枢神经系统的调节活动、减轻各种症状、延缓痴呆等途径发挥治疗作用。因此，近年来对阿尔茨海默病的非治疗药物及新靶点研究备受关注，试图找出行之有效的治疗药物。本文主要就抗阿尔茨海默病的非治疗药物的种类、产生效果的可能机制及治疗新靶点等方面进行综述。

1 非专治阿尔茨海默病药物的应用

1.1 专治糖尿病药物的应用

阿尔茨海默病患者多数可发生糖尿病并发症。阿尔茨海默病患者中，糖尿病的临床确诊率高于一般人群[1]。随年龄增长，糖尿病患者出现记忆障碍的风险比非糖尿病患者高约2倍[2]。早期糖尿病患者并发阿尔茨海默病的风险率也呈升高趋势。抗胰岛素抵抗药物——罗格列酮，能够改善阿尔茨海默病模型小鼠的学习和记忆能力[3]。该药物对阿尔茨海默病患者的治疗作用正在进一步验证。二甲双胍可激活非典型蛋白激酶C-CREB结合蛋白（aPKC-CBP）通路，进而促进人类或啮齿类动物的神经发生以及与海马有关的空间记忆的形成，而二甲双胍能否成为治疗神经系统疾病的药物目前正在进一步研究中[4]。通过改进给药方式和药物易获取性，改善了阿尔茨海默病患者的认知能力，如鼻腔喷雾给予胰岛素（intranasal insulin）和皮下注射生长激素释放激素（GHRH）[5]。

1.2 控制血管疾病类药物

心脏病可能与轻度认知障碍性疾病相关，女性心脏病患者更为明显[6]。轻度认知障碍包括语言、思考和判断的障碍。控制血管疾病可降低阿尔茨海默病的发病风险，有研究指出[7]，在过去的15年里，研究人员已经发现了血管疾病与阿尔茨海默病的发病风险增加之间的关联，血管疾病可以影响脑的血流量，为阿尔茨海默病发病提供条件。早期治疗高血压或可降低阿尔茨海默病发病风险并缓和疾病发展。Hajjar等[8]研究认为，ARBs能够降低血压，同时也可改善老年人的早期认知功能障碍。这是关于ARBs能够改善认知功能障碍的首例研究。

1.3 丙种球蛋白

通过静脉给予丙种球蛋白（Gammagard，Baxter），可以长期稳定阿尔茨海默病患者的病情。该结论源自于对阿尔茨海默病患者的认知、记忆、日常功能和情绪等多个方面的观察[9]。

1.4 激素

通过激素不同的给药时机可以控制阿尔茨海默病风险[10]。通过对1768名能够确切提供1995~2006年绝经信息和激素治疗使用情况的女性，共176名女性在随访期间发生阿尔茨海默病。统计结果显示，凡在绝经5年内使用任何类型激素的女性，患阿尔茨海默病风险均降低30%，连续使用10年以上，该风险降低更显著。绝经超过5年才开始使用激素的女性则患阿尔茨海默病风险未见降低。

1.5 治疗银屑病类药物

小鼠试验显示，在给予类似药物之后，能够改善小鼠的短期记忆[11]，破坏脑细胞的蛋白质也呈减少趋势。有研究者以免疫系统中两个成分作为靶点，这两种成分能够使小鼠产生炎性反应，并可发展为阿尔茨海默病，给小鼠注射特异性抗体，每周2次。结果显示，β-淀粉样斑块减少31%。针对于同一系统靶向作用的药物已经进入临床研究阶段，但尚未在阿尔茨海默病患者中开展试验。

2 阿尔茨海默病非治疗药物的作用新靶点

2.1 抗β-淀粉样肽

阿尔茨海默病主要病理改变之一是老年斑，是由Aβ在细胞外过度沉积形成的。目前认为Aβ是阿尔茨海默病患者脑中的主要毒性物质，根治阿尔茨海默病的重点就在于如何减少脑中Aβ的总量。

Aβ是由海马内淀粉样蛋白前体（APP）裂解产生。淀粉样蛋白前体是一种跨膜蛋白，其裂解途径之一是β分泌酶途径。β分泌酶裂解APP产生一个大的可溶性的sAPPβ片段和一个小的C99片段，Aβ42是形成淀粉样斑块的主要成分，因其疏水性，更易于聚集形成淀粉样蛋白[12]。脑内Aβ的主要降解酶是脑啡肽酶和胰岛素降解酶[13]。正常情况下，Aβ能够维持生成-降解的动态平衡，如果生成大于降解则多余的Aβ发生聚集和沉淀，形成阿尔茨海默病[14]。阿尔茨海默病患者脑啡肽酶和胰岛素降解酶的表达水平较正常人低，因而提高脑啡肽酶和胰岛素降解酶的活性可以促进Aβ的降解，减少脑内聚集的Aβ。载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）可同时增强小胶质细胞内脑啡肽酶活性和细胞外胰岛素降解酶活性。激活肝X受体（liver X receptors，LXRs），增加ApoE表达量，可使Aβ降解速度显著提高。LXRs激动剂GW 3965可以显著减少Tg2576小鼠脑内Aβ聚集，改善记忆功能[15]。

2.2 基因水平

徐明明等[16]应用PCR-限制性片段长度多态性技术，病例-对照的关联分析方法，对NEP基因rs3736187位点进行基因型和等位基因频率分析。NEP基因型频率和等位基因频率分布，MCI组与对照组间差异显著（P<0.05），T等位基因携带者出现MCI的危险性高于C等位基因携带者（OR=2.212，P<0.05），男性之间和女性之间差异不明显，女性MCI组与对照组间等位基因频率分布差异显著（P< 0.05）。研究认为NEP基因的T等位基因可能是轻度认知功能障碍MCI的危险因素之一，在女性MCI的发病中可能起重要作用。

载脂蛋白E（apoE）的ε4等位基因已被认为是引起阿尔茨海默病的主要遗传因素，而拥有ε2/ε2或者ε3/ε3基因型的个体则鲜有阿尔茨海默病发病。apoE有两个结构域，apoE4的两个结构域之间的相互作用比其他亚型更为紧密，以至apoE4能够引发许多病理反应。如果有一种化合物能够解开apoE4两个结构域间的相互作用，并引导apoE形成一个对人体更为有利的结构，则有可能从基因层面上彻底根治阿尔茨海默病[17]。

2.3 血脂代谢

流行病学研究发现，阿尔茨海默病患者血浆中的总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油均高于正常水平，而高密度脂蛋白则低于正常水平[18]。但也有研究者认为只有在中年时的总胆固醇升高才是诱发阿尔茨海默病的一个危险因素[19]。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）能通过降低血浆和脑脊液中胆固醇的水平减少Aβ的总量。Kurata等[20]发现阿伐他汀和匹伐他汀给药5个月后，均能有效地减少阿尔茨海默病模型小鼠的老年斑形成，减轻脑中的炎症反应，有效预防阿尔茨海默病发病。另一项调查研究发现，他汀类对阿尔茨海默病患者认知功能的调控具有双向作用，初期给予他汀类药物治疗能够有利于患者认知功能的恢复，即使在停药后仍然存在此作用，但停药后再次给予他汀类药物则会加重其认知功能的损伤。使用三酰甘油可明显降低小鼠的学习和记忆功能，损伤其神经细胞的长时程记忆，相反地，给予DHA则能改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能，减轻脂质过氧化损伤。同时，DHA还阻断了Aβ引起的tau蛋白磷酸化[21]。血浆Aβ会与三酰甘油富集的脂蛋白结合，如乳糜颗粒、极低密度脂蛋白和中密度脂蛋白。部分阿尔茨海默病患者虽然血脂水平正常，但存在餐后脂蛋白稳态失衡现象，这正是导致他们血浆Aβ增多的关键因素。

2.4 受体

2.4.1 GABA受体研究发现阿尔茨海默病患者额颞皮层中GABA水平、GABA摄取部位和GABA（A）受体都明显低于正常水平。通过细微精神状态检查（mini-mental state ex-amination，MMSE），发现阿尔茨海默病患者死前血浆中GABA水平的降低与意识状态无关，但是ChAT/GABA的比值与意识状态密切相关。在胆碱能感受器匮乏区域，通过降低GABA水平有可能促进乙酰胆碱的摄入。依他唑酯[选择性GABA（A）受体调节剂]可通过激活GABA（A）受体，调节α-分泌酶活性，增加有益的可溶性APP小片段，减少Aβ沉积，达到抗Aβ引起的神经损伤。由此发现，抑制或激活GABA受体在某些特定情况下都能对阿尔茨海默病发挥治疗作用。

2.4.2 烟碱受体研究发现烟碱受体在人类发育和神经突触可塑性发育中发挥重要作用，烟碱受体功能的下降或改变会引发神经功能障碍，如癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病等[22]。Varenicline是迄今为止第二种获FDA认可的非尼古丁戒烟药物，也是一种选择性的α4β2n AChR部分激动剂，它可以治疗尼古丁成瘾症，也能提高患者的认知和学习能力。RNA干扰技术可用于减少α7亚型表达的SH-SY57细胞的存活率，使其明显低于激动此受体亚型的细胞，因此认为α7亚型对阿尔茨海默病的病理改变具有保护作用。此亚型的表达广泛分布于中枢神经系统和周边神经系统，及某些非神经区域，能与Aβ相互作用。

2.4.3 5-HT受体5-HT受体是一类G蛋白耦联受体，能介导中枢神经系统的多种生理效应。动物模型研究显示激活5-HT4受体能提高记忆功能，说明5-HT4受体激动剂可能对意识障碍疾病有益[23]。最近的研究还发现选择性5-HT4受体部分激动剂RS67333能通过增加转基因小鼠原代神经元sAPPα的分泌，进而抑制Aβ的产生。最新的数据还表明5-HT1A受体也涉及动物的意识过程，体内外药理学试验结果均提示新型的5-HT1A受体拮抗剂可用于治疗意识功能障碍。

2.5 DHA和NPD1

二十二碳六烯酸（DHA）是哺乳动物新皮层和视网膜色素上皮磷脂酰丝氨酸的主要组成成分，是神经细胞存活的必需因子，已有研究确实DHA作为阿尔茨海默病患者的生物标志物，在阿尔茨海默病的发病过程中DHA的改变可能反映了机体代谢的改变[24]。在细胞模型和动物模型上，外源性DHA能减少Aβ的生成，并中和Aβ的神经毒性。DHA主要通过生成一个立体特异性的DHA衍生物——NPD1来实现其神经保护作用。NPD1可介导抗凋亡基因和神经保护基因的表达，下调Aβ的生成，并通过调控内源性抗炎信号，提高阿尔茨海默病患者脑中神经细胞的存活率[25]。

2.6 微管相关蛋白tau

有假说认为tau蛋白的翻译后修饰过程可能与阿尔茨海默病相关，而且阿尔茨海默病的一个典型病理改变是tau蛋白的过度磷酸化，这预示着tau蛋白激酶抑制剂可作为一种新的阿尔茨海默病治疗药物[26]。锂能够抑制tau蛋白的磷酸化，在动物模型上的应用提示其良好的疗效[27]。tau蛋白的磷酸化有多种激酶参与，不能确定真正导致了阿尔茨海默病的病理改变的磷酸化过程，这就限制了tau蛋白激酶抑制剂的进一步应用。其他针对tau蛋白靶点的治疗方法还包括直接阻滞其聚集，或抑制其被caspase水解。过度磷酸化的tau蛋白会从微管上解离下来，并降低微管的稳定性，因此，可能通过研制微管稳定剂治疗阿尔茨海默病。

2.7 减少毒物总量

另一种针对apoE、tau蛋白和APP的治疗方案是在不靶向于特异的翻译后修饰的情况下，减少它们的总量[28]。因为APP或tau蛋白的轻度过表达都会增加阿尔茨海默病发病的危险性，理论上可能通过降低这些神经毒物在神经细胞中的总浓度以降低阿尔茨海默病的发病率。同时，基因敲除技术发现，完全除去这些蛋白，不会影响动物的正常生活。具体疗效仍需进一步研究。

2.8 氧化应激

有研究人员认为Aβ导致的氧自由基代谢紊乱是氧化应激与阿尔茨海默病患者脑细胞死亡之间的耦联因子，因此抗氧化剂和自由基清除剂有可能减缓阿尔茨海默病的病变进程[25]。动物实验发现，咖喱粉中的姜黄素的抗氧化和抗炎作用，能协助免疫系统清除阿尔茨海默病患者脑中形成的Aβ沉淀，对阿尔茨海默病也有较好的疗效[29]。也可以通过提高机体防御自由基能力，改变内源性抗氧化酶结构，增强其穿透细胞膜的能力。

3 非药物治疗阿尔茨海默病的干预

健康的生活、饮食、体力和脑力锻炼、戒烟、禁酒，均可降低老年阿尔茨海默病的患病风险[29]。除以上几个方面外，与阿尔茨海默病风险相关的生活方式还包括社会互动[30]。

3.1 餐饮

健康餐饮有助于降低罹患阿尔茨海默病的风险。坚持摄入以蔬菜、水果、坚果、鱼肉和禽肉等的人，罹患阿尔茨海默病的风险较低[31]。这是由于这些食物富含有助于降低阿尔茨海默病的患病风险的维生素、叶酸等营养成分。

3.2 运动

阻力训练可改善老年女性认知功能障碍及可塑性。运动干预是通过阻力训练治疗轻度认知障碍的一个重要窗口。运动训练是一项有益的干预措施，但并非所有类型的训练都能达到治疗效果。运动可预防阿尔茨海默病患者记忆减退[32]。

3.3 戒烟、禁酒

晚年酗酒可以导致认知能力下降。轻、中度饮酒对健康有益。第三军医大学第三附属医院和野战外科研究所神经内科的研究人员观察到，吸烟对阿尔茨海默病大鼠认知功能和海马神经元病理变化的影响，指出：阿尔茨海默病大鼠吸烟后，加重认知功能损害和海马神经元的损伤，胶质细胞变性更明显[33-34]。吸烟过多的中年人罹患老年阿尔茨海默病的比例居高[35]。

3.4 保证睡眠质量

有研究表明，睡眠质量和多少能够影响认知功能，睡眠过多或过少均能够导致认知功能下降[33]。

3.5 非药物治疗六步法

约翰·霍普金斯大学的Gitlin等[36]提出了阿尔茨海默病非药物治疗六步法。包含以下内容：①行为筛查和采取预防措施；②描述外在表现的行为；③确定潜在的病因；④制定治疗计划；⑤确定非药物策略的有效性；⑥确定是否出现新的行为症状。

阿尔茨海默病的治疗是一个复杂的过程，目前针对阿尔茨海默病病理变化过程中机体生理生化指标乃至基因水平的变化规律正在开展大量的研究，由此研制的多种治疗药物也已进入各期临床试验阶段，能够通过认可的临床效果好的药物尚屈指可数。阿尔茨海默病的治疗需要多种不同作用类型的药[37]，大量的研究工作还需要更多的学者和研究人员参与其中，期待早日解除阿尔茨海默病病患的困扰。

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Research progress for non-treatment drug and new targets in Alzheimer disease

HE Ying WANGChao WANG Decai
Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin 150086,China

With the development of Chinese population aging,Alzheimer disease has become the fourth largest causes of death in the elderly.Pathogenic factorsand pathogenesis of Alzheimer disease is not yet clear,Pathogenesis is based on theories ofβ-amyloid(Aβ)deposition,tau hyperphosphorylation and neuronal degeneration and death and others. Most studies on AD focus on the treatment of the disease,especially for drug targets.However,because of the complexity and diversity of the cause,with further research,drug targets are constantly new discoveries.In this paper,the progress ofnon-treatment drug and new targets for Alzheimer disease resistance are reviewed.

Alzheimer disease;Non-treatment drug;New target;Prevent

R749.16

A

1673-7210（2014）02（c）-0162-05

2013-10-08本文编辑：任念）

国家自然基金资助项目（编号81273193）。

何颖（1978.5-），女，哈尔滨医科大学公共卫生学院2011级公共卫生硕士研究生；研究方向：老年医学与阿尔茨海默病。

王德才（1954.4-），男，教授，硕士研究生导师；研究方向：老年医学与阿尔茨海默病。