阴极经颅直流电刺激改善脑卒中患者上肢功能障碍的系统评价①

朱毅，郭佳宝，顾一煌，谢斌，金宏柱

阴极经颅直流电刺激改善脑卒中患者上肢功能障碍的系统评价①

朱毅，郭佳宝，顾一煌，谢斌，金宏柱

目的系统评价阴极经颅直流电刺激(c-tDCS)对脑卒中患者上肢功能障碍的康复效果。方法计算机检索Cochrane Central Register of Controlled Trials、PubMed、EMbase、Web of Science、Ovid、中国生物医学文献、中国知网、万方数据和维普数据库中关于c-tDCS改善脑卒中患者上肢功能障碍的随机对照试验，同时检索已纳入文献的参考文献。检索时间从建库至2013年7月。2名独立的研究人员依据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，对纳入文献的质量进行严格评估及资料提取，对符合标准的随机对照试验进行Meta合并分析。统计分析采用RevMan 5.1软件。结果共纳入10篇。Meta分析显示，c-tDCS作用于病灶侧初级运动区后，患者的Fugl-Meyer运动功能量表上肢部分评分与假刺激组相比，差异无统计学意义[WMD=0.11,95%CI:-5.77～5.99,Z=0.04,P=0.97]，c-tDCS作用于病灶侧初级运动区对患者Jebsen手功能的作用效果与假刺激组相比，差异无统计学意义[WMD=-1.52,95%CI:-4.94～1.90,Z=0.87,P=0.38]。纳入文献质量的Jadad评分，低质量2篇，高质量8篇。结论目前，没有证据显示c-tDCS比假刺激更有效地改善脑卒中患者上肢运动功能障碍。

脑卒中；上肢；电刺激疗法；系统评价；随机对照试验

[本文著录格式] 朱毅，郭佳宝，顾一煌，等.阴极经颅直流电刺激改善脑卒中患者上肢功能障碍的系统评价[J].中国康复理论与实践,2014,20(4):311-317.

脑卒中是发病率、致残率和致死率都很高的疾病，75%以上的幸存者都留有不同程度的后遗症[1]。上肢功能障碍是脑卒中明显的后遗症之一。近年来人们不断寻求各种治疗的新技术，经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是本世纪初新兴的一项无创脑刺激方式，它利用恒定、低强度直流电调节大脑皮层神经元活动，在治疗神经及精神疾病方面具有潜在的临床应用价值[2]。人们希望通过tDCS有效提高脑卒中患者的上肢功能，但由于目前国内外临床随机对照研究较少、质量参差不齐等原因，tDCS改善脑卒中患者上肢功能障碍尚缺乏有力的循证医学证据。本文主要采用Meta分析探讨阴极tDCS(cathod-al tDCS,c-tDCS)改善脑卒中患者上肢功能障碍的效果，以期为c-tDCS在临床康复治疗中的应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究设计为公开发表的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和随机交叉试验；②研究对象为脑卒中并能耐受tDCS患者；③干预措施为c-tDCS或c-tDCS加作业治疗或c-tDCS加运动治疗；④对照组为假刺激组或接受常规康复治疗；⑤结局指标为功能性测试；⑥文献语种：中文和英文。

1.2 排除标准

①阳极tDCS(anodal tDCS,a-tDCS)或a-tDCS、ctDCS同时干预；②非RCT(综述、自身对照试验、个案报告等)；③索取全文无果；④未能提供有效统计数据。

1.3 文献检索

1.3.1 数据库 选择Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、PubMed、EMbase、Web of Science、Ovid、中国生物医学文献、中国知网、万方数据和维普数据库进行检索，并对纳入研究的文献进行二次检索。文献检索起止均为从建库至2013年7月。

1.3.2 检索策略 中文数据库检索词为“经颅直流电刺激”“无创脑刺激”“非侵袭性脑刺激”“卒中”“中风”“脑血管意外”“脑血管病”“脑梗死”“脑出血”。外文数据库检索词为“transcranial direct current stimulation”“tDCS”“noninvasive brain DC stimulation”“ stroke”“ apoplexy”“ cerebrovascular accident”“CVA”。

1.4 文献提取及资料提取

1.4.1 文献提取 对所获文献去重，由2名独立的研究人员根据纳入标准，通过阅读所获文献的题目和摘要进行初筛，然后进一步阅读分析全文，确定符合纳入标准的文献。不同意见讨论解决，必要时由第3位研究人员参与解决，最后达成共识。

1.4.2 资料提取 2名研究人员分别阅读纳入文献的全文，提取资料并交叉核对，资料提取的内容主要包括作者、发表年限、样本数量、研究对象的基本资料、干预措施、治疗周期、频率、结局指标、评价时间、随机分组与盲法等。

1.5 质量评价

根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法对纳入文献进行风险评估。评估的主要内容包括：A.随机分配方案的产生；B.是否进行分配方案的隐藏；C.是否对受试者采用盲法；D.是否对实施者采用盲法；E.是否对评价者采用盲法；F.不完整结果资料；G.选择性报告结果。用“是”表示低偏倚风险，“否”表示高偏倚风险，“不清楚”表示文献未提供足够的信息以供进行偏倚分析。根据修改后的Jadad质量评分对纳入文献进行质量评价。1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.1软件对所提取的资料进行定量分析。首先对纳入文献进行χ2检验判断异质性。根据异质性检验结果，若P≥0.1，I2≤50%，表明各研究间具有同质性，采用固定效应模型分析；若P＜0.1，I2＞50%时，则认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型；无法判断异质性来源时，则不进行Meta分析，采用描述性分析。最后求其效应合并值(d)及其95%可信区间(CI)，并做统计推断，当95%CI不包括零时效应大小才具有显著性意义，并绘出Meta分析森林图。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况

共检索文献242篇，通过去重、阅读题目和摘要得到文献25篇[3-12,16-30]，进一步阅读全文，剔除文献15篇[16-30]，剔除的主要原因有：3篇[16-18]采用双侧tDCS作为干预组，9篇[19-27]采用a-tDCS作为干预组，3篇[28-30]为综述。最终纳入10篇[3-12]，其中5篇[5-8,12]为RCT，5篇[1-2,9-11]为随机交叉试验。纳入研究对象的一般情况见表1，纳入研究文献的一般情况见表2，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的质量评估

根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，对纳入的10项研究[3-12]进行风险评估，其中5项研究[3-4,7,9,11]对随机分组描述不清楚，7项研究[3-5,7,9-11]对分配隐藏描述不清楚，1项研究[12]的分配隐藏存在高风险；4项研究[5-6,10-11]对患者均未采用盲法；8项研究[3-5,7,9-12]对实施者的盲法描述均不清楚；3项研究[5,10-11]对评估者的盲法描述均不清楚；2项研究[6,11]存在数据不完整；2项研究[6,10]在选择报道方面存在高风险。就每项研究而言，Hesse等[8]和Wu等[12]的研究属于低风险，其余研究风险较高。见图2和表3。

根据修改后的Jadad质量评分对纳入的10篇[3-12]文献进行质量评价，其中高质量文献8篇[3-9,12]，低质量文献2篇[10-11]。见表4。

表1 纳入研究对象的一般情况

表2 纳入研究文献的一般情况

图1 文献筛选流程

图2 偏倚风险项目百分比

表3 偏倚风险项目判断

表4 纳入研究的质量评估结果

2.3 c-tDCS作用原理及治疗参数

2.3.1 c-tDCS作用原理

tDCS由阴极和阳极两个表面电极片构成，以微弱直流电作用于大脑皮质。tDCS已经被证实可以对大脑多个功能区进行调节，使大脑发生可塑性的改变。低强度的直流电可以调节大脑皮质的兴奋性，当直流电电极的阴极靠近神经细胞体或树突时，静息电位升高，神经元放电减少，发生超极化，活性被抑制；反之静息电位降低，神经元放电增加，发生极化，活性被激活[13]。tDCS的刺激方式包括阳极、阴极及假刺激(s-tDCS)三种，阳极刺激通常能增加刺激部位神经元的兴奋性，阴极刺激通常则是降低兴奋性，假刺激常作为对照刺激[14]。

c-tDCS作用的有效性是由电流的强度、刺激部位和极性来决定。确保一定的电流强度，并使电流传入突触体内，才能使大脑皮质得到足够的刺激。卒中后的功能恢复取决于神经网络活性的平衡，它包括受损和未受损的大脑半球，故本文分别研究c-tDCS刺激脑卒中患者病灶对侧头皮的初级运动区或病灶侧头皮的运动感觉区。就极性而言，阴极对大脑皮质起抑制作用[14]。

2.3.2 c-tDCS治疗方法及参数

治疗方法：将阴极电极放在脑卒中患者病灶对侧头皮的初级运动区或病灶侧头皮的运动感觉区，阳极电极放在对侧眼眶上的前额，电流从阳极流向阴极，一部分电流分散在头皮上，另一部分流入到大脑中，通过刺激头皮相应区域来达到治疗目的[15]。

治疗参数：c-tDCS治疗中重要的参数包括刺激部位、极片的面积、电流强度、密度和刺激时间。在纳入的10项研究[3-12]中，2项研究[5,12]的刺激部位取在病灶侧运动感觉区，其余8项研究[3-4,6-11]均取在病灶对侧的初级运动区；7项研究[3-4,7-11]的极片面积均取35 cm2的等渗盐水明胶海绵电极；纳入的10项研究[3-12]中，电流强度的范围为1.0～2.0 mA，其中6项研究[3-4,7,9-11]的电流强度取1.0 mA，只有2项[6,8]电流强度取2.0 mA；10项研究[3-12]的电流密度范围在0.028～0.08 mA/cm2，其中最小电流密度产生是在0.5 mA的电流强度下通过一个面积为18 cm²的极片，而最大电流密度的产生是在2.0 mA的电流强度下通过一个面积为25 cm²的极片；9项研究[3-6,8-12]的刺激时间均为20 min，1项研究的刺激时间为30 min。见表5。

表5 c-tDCS治疗参数

2.4 c-tDCS对脑卒中患者上肢运动功能康复的效果评价

2.4.1 FMA上肢运动部分 4项研究[6-8,11]报道c-tDCS作用于病灶侧M1对患者上肢FMA运动部分的影响，其中2项研究[7-8]的统计学数据可用，故对其进行Meta合并分析，共计71例患者。各研究间存在同质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，c-tDCS作用于病灶侧M1对患者上肢运动功能的作用效果与假刺激组相比，差异无统计学意义[WMD=0.11,95%CI:-5.77～5.99,Z=0.04,P=0.97]，见图3。因研究数量有限，未进行漏斗分析。

2.4.2 Jebsen手功能 3项研究[3-4,9]报道c-tDCS作用于病灶侧M1对患者Jebsen手功能的影响，故对其进行Meta合并分析，共计40例患者。各研究间存在同质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，ctDCS作用于病灶侧M1对患者Jebsen手功能的作用效果与假刺激组相比，差异无统计学意义[WMD=-1.52,95%CI:-4.94～1.90,Z=0.87,P=0.38]，见图4。因研究数量有限，未进行漏斗分析。敏感性分析结果发现，分别剔除Boggio等[4]、Fregni等[3]和Hooman等[9]研究后，合并效应量仍均不具有统计学意义。

图3 c-tDCS对脑卒中患者FMA上肢运动部分评分的影响

图4 c-tDCS对脑卒中患者Jebsen手功能评分的影响

3 讨论

3.1 c-tDCS作用于不同部位产生不同效果的讨论

3.1.1 c-tDCS作用于病灶侧M1对肢体痉挛缓解的作用 纳入研究中，2项研究[5,12]c-tDCS刺激部位为病灶侧M1，通过改良Arshworth评定发现用阴极刺激病灶侧M1对肢体痉挛缓解效果较好。可能的机制是在脑卒中恢复期，病灶侧大脑半球存在过度激活，使中枢抑制系统和易化系统出现失衡，而c-tDCS刺激抑制病灶侧M1的过度激活，从而改变这种失衡状态，抑制患侧肢体痉挛。但是否单纯依靠这种刺激方式能达到长久的效应，还需进一步研究。本文因研究数量有限，未能进行Meta分析，无法得出可靠的结论。

3.1.2 c-tDCS作用于病灶对侧M1对肢体运动的作用

纳入的研究中，8项研究[3-4,6-11]c-tDCS刺激部位为病灶侧对侧M1，Fregni等[3]和Boggio等[4]研究发现用阴极刺激病灶对侧M1促进患者手功能的恢复。可能的机制是阴极tDCS刺激未受损的大脑半球，抑制局部大脑皮质的活性，使受损半球从过度抑制中解放出来，从而促进运动功能的恢复。

3.2 安全性

统计分析纳入研究中受试者在试验过程中的不良反应及脱落的数量、原因，发现Fregni等[3]、Boggio等[4]、Hooman等[9]的研究中所有患者都能耐受ctDCS，并且无不良反应；屈亚萍等[5]、Hesse等[8]、 Wu等[12]的研究中出现轻微发痒或刺痛感；Kim等[6]的研究中出现头晕；Hesse等[8]的研究中出现短暂的头痛。因此，c-tDCS的不良反应以局部轻微发痒或刺痛感为主，少数出现头晕、头痛等反应。10项研究[3-12]中脱落2例，1例因头晕，1例因不适用头部线圈。

c-tDCS的安全性与极片面积、电流强度及刺激时间有关，根据以上的统计，分析发现电流密度为0.029 mA/cm²，每次20 min的刺激相对安全，所有受试者都能耐受，在此限度内没有发现严重不良反应[3-4,9,11]。见表6。

表6 纳入研究安全性统计

通过Meta分析，我们可以将c-tDCS治疗脑卒中后上肢功能障碍的单个研究结果进行合并分析，通过增大样本量减少随机误差，加强统计分析效能，提高对干预的论证强度。目前，没有证据显示c-tDCS比假刺激更有效地改善脑卒中患者上肢运动功能障碍。尽管如此，这篇Meta分析还是为进一步研究c-tDCS改善脑卒中患者上肢运动功能障碍提供了证据，为未来tDCS治疗脑卒中后上肢功能障碍的临床试验设计提供了帮助，包括使用常见的结局指标和适当的治疗参数等，这些都将为进一步开展临床工作和科研提供正确的指导。未来需开展大样本、多中心、试验设计更完善的高质量随机对照研究来进一步验证c-tDCS对脑卒中患者上肢运动功能障碍的康复效果，以期为ctDCS在临床康复中的应用提供一定的依据。

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Effect of Cathodal Transcranial Direct Current Stimulation on Upper Extremities of Patients with Stroke:A Systematic Review of Randomized Controlled Trials

ZHU Yi,GUO Jia-bao,GU Yi-huang,et al.The Second Clinical Medical School,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,Jiangsu,China

ObjectiveTo evaluate the effectiveness of cathodal transcranial direct current stimulation(c-tDCS)on the upper extremities of patients with stroke.MethodsCochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL),PubMed,EMbase,Web of Science,Ovid, China Biology Medicine disc(CBMdisc),China National Knowledge Infrastructure,Wanfang Data and VIP Database for Chinese Technical Periodicals were searched for the randomized controlled trials(RCTs)of c-tDCS in the treatment of the upper extremities of patients with stroke from the date of establishment of the databases to July 2013.The bibliographies of the retrieved studies were also searched.2 independent researchers evaluated the included studies using the risk of bias provided by Cochrane Library.The extracted data were analyzed by RevMan 5.1 software.ResultsA total of 10 trials were discovered.Compared with the sham tDCS group,the c-tDCS group which stimulated the area of primary motor cortex(M1)did not increase the score of Fugl-Meyer Assessment(upper extremity)[WMD=0.11,95%CI:-5.77～5.99,Z=0.04,P=0.97]and Jebsen-Taylor Test[WMD=-1.52,95%CI:-4.94～1.90,Z=0.87,P=0.38].According to the Jadad Score of included studies,2 of them were of low quality and 8 of them were of high quality.ConclusionCurrently,no evidence shows that c-tDCS can improve the upper extremities function of stroke patients more than sham tDCS.

stroke;upper extremities;electric stimulation therapy;systematic review;randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.003

R743.3

A

1006-9771(2014)04-0311-07

2013-08-16

2013-11-07)

1.“十二五”国家科技支撑计划项目(No.2013BAI10B00)；2.南京中医药大学中医学一级学科开放课题项目(No.YS2012ZYX408)；3.2012年度江苏省高校“青蓝工程”项目。

南京中医药大学第二临床医学院，江苏南京市210023。作者简介：朱毅(1981-)，男，汉族，江苏南京市人，博士，讲师，副主任治疗师，主要研究方向：康复医学。通讯作者：金宏柱(1949-)，男，回族，博士生导师，教授。