血清CA199、CEA、CA125、CA724联合检测在胃癌诊断中的价值

孙 洁，孟祥军

血清CA199、CEA、CA125、CA724联合检测在胃癌诊断中的价值

孙 洁，孟祥军＊

（上海交通大学附属第一人民医院消化内科，上海200080）

目的应用Logistic回归和受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）探讨血清CA199、癌胚抗原（CEA）、CA125和CA724在诊断胃癌中的临床应用价值。方法收集258例胃癌患者、85例良性胃病患者和64例正常人的静脉血，用全自动化学发光免疫分析仪测定CA199、CEA、CA125和CA724的含量，通过Logistic回归建立回归模型，绘制ROC曲线并计算曲线下面积（area under curve，AUC）来评价各指标的诊断价值。结果胃癌组四种肿瘤标志物的水平与良性胃病组和正常对照组比较均有显著统计学差异（P＜0.01）；在胃癌／正常对照组中，四种肿瘤标志物联合检测的AUC大于各单项检测的AUC，且差异有明显的统计学意义（P＜0.01）；在胃癌／良性胃病组中，单独检测四种肿瘤标志物时，CA724的AUC（0.862）最大，且与其他三项指标单独检测的差异有明显统计学意义（P＜0.01）。CA199、CEA、CA724联合与CA199、CEA、CA125、CA724联合检测的AUC差异无统计学意义（P＝0.906），且CA199、CEA、CA724三者联合检测的AUC大于CA199、CEA、CA125或CA724任一单项检测的AUC。结论单独检测CA724对鉴别良恶性胃病具有一定的价值，而CA125在判定良恶性胃病的意义不大。CA199、CEA、CA724联合检测可为临床鉴别良恶性胃病提供有效的参考，而CA199、CEA、CA125、CA724四项联合检测的必要性不大。

胃癌；肿瘤标志物；Logistic回归；ROC曲线

（Chin J Lab Diagn，2014，18：1936）

胃癌在全世界范围内发病率在所有癌症中居第四位，全球每年死于胃癌的患者就有70万例。2010年世界卫生组织资料显示，全球的胃癌病例中有70%发生在发展中国家，而中国胃癌病人占全球的47%，我国每年胃癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡人数的23.2%［1］。由于早期胃癌缺乏明显的症状，发现时已经进入中晚期，错过了最佳治疗时机，增加了死亡率，所以早期确诊胃癌对提高患者的预后有重要意义。目前临床上主要通过电子胃镜检查，在镜下取活检进行病理学诊断来确诊胃癌。这种侵入性的检查方法很多病人难以耐受，往往会拒绝检查，导致早期诊断率低。而肿瘤标志物的检测具有安全、简便、快速、经济等优点，患者更容易接受。本研究通过Logistic回归及ROC曲线探讨CA199、CEA、CA125和CA724单独及联合检测对胃癌诊断的临床价值。

1 材料与方法

1.1研究资料我院2013年1月至2014年4月收治的胃癌病患258例，良性胃病患者85例，健康体检人员64例为研究对象。胃癌组：男性151例，女性107例，平均（61.25±11.31）岁；良性胃病组：男性44例，女性41例，平均（62.69±14.71）岁；正常对照组：男性31例，女性33例，平均（60.77± 17.47）岁。胃癌及良性胃病均经检验、内镜、影像、手术及病理证实。正常对照组均为随机抽取的同期我院体检中心确定的正常合格者，无心、肝、脾、肺、肾等重要器官疾病。

1.2实验方法

1.2.1 标本采集 采集受检者清晨空腹静脉血3 ml，离心分离血清后进行检测。

1.2.2 仪器与试剂 所用仪器为美国雅培AXSYM全自动免疫分析仪及该公司提供的配套试剂。CA199≥37kU／L、CEA≥5μg／L、CA125≥35kU／L、CA724≥6.9kU／L为阳性。

1.3统计学处理采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。用单样本K－S检验进行数据的正态性检验；用χ2检验进行组间率的比较；运用逐步Logistic回归法（P＞0.10剔除）和强制选入Logistic回归法建立回归方程式；对新变量Y1、Y2和Y3及各单项指标进行ROC曲线分析，手工Z检验比较曲线下面积差异；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1肿瘤标志物的检测结果胃癌、良性胃病和正常对照组的CA199、CEA、CA125和CA724经单样本K－S检验均为非正态分布，检测结果用中位数和数据范围表示，见表1。

2.2肿瘤标志物的阳性检出率胃癌组四种肿瘤标志物的检测结果与良性胃病组和正常对照组比较均有显著统计学差异（P＜0.01）；良性胃病组CEA、CA125的检测结果与正常对照组比较有显著统计学差异（P＜0.01），而CA199、CA724与正常对照组比较无统计学差异（P＞0.05），见表2。

表1 各组CA199、CEA、CA125和CA724的检测结果

表2 各组CA199、CEA、CA125和CA724的阳性检出率

2.3胃癌组与正常对照组CA199、CEA、CA125和CA724的Logistic回归和ROC曲线因变量为二分类变量，正常记为0，胃癌标记为1，自变量分别为CA199、CEA、CA125和CA724的检测值，经逐步Logistic回归分析四种肿瘤标志物均与胃癌诊断密切正相关（P＜0.05，表3）。得到回归方程：Y1＝1／［1＋EXP（6.771－0.041X1－0.660X2－0.014X3－0.434X4）］；其中生成的新变量Y1为四项肿瘤标志物联合检测诊断胃癌的预测概率，X1＝CA199，X2＝CEA，X3＝CA125，X4＝CA724。CA199、CEA、CA125、CA724及联合四种肿瘤标志物的Logistic回归曲线转化参数Y1绘制ROC曲线，发现四种肿瘤标志物联合检测的AUC大于各单项检测的AUC，且差异有统计学意义（P＜0.01）。单项指标检测中，CA199的AUC最大，但与其他三项肿瘤标志物单独检测差异性无统计学意义（P＞0.05），见表4，图1。

表3 四种肿瘤标志物Logistic回归分析结果

表4 胃癌与正常对照组四种肿瘤标志物检测的AUC

图1 胃癌组与正常对照组Y1、CA199、CA724、CEACA125的ROC曲线

2.4胃癌组与良性胃病组CA199、CEA、CA125和CA724的Logistic回归和ROC曲线因变量为良性胃病记为0，胃癌标记为1，自变量分别为CA199、CEA、CA125和CA724的检测值，经逐步Logistic回归分析CA125被剔除（P＝0.315），筛选出有意义的变量为CA199、CEA和CA724（见表5，图2）。得到回归方程：Y2＝1／［1＋EXP（1.964－0.008X1－0.017X2－0.256X4）］；忽略CA125的剔除条件，强制选入Logistic回归法计算CA199、CEA、CA125和CA724联合检测的回归方程式：Y3＝1／［1＋EXP（2.048－0.008X1－0.016X2－0.002X3－0.247X4）］。其中生成的新变量Y2为CA199、CEA和CA724三项肿瘤标志物联合检测诊断胃癌的预测概率，Y3为强制选入的四种肿瘤标志物联合检测诊断胃癌的预测概率，X1＝CA199，X2＝CEA，X3＝CA125，X4＝CA724。单独检测四种肿瘤标志物时，CA724的AUC最大为0.862，且与其他三项指标单独检测的差异有明显统计学意义（P＜0.01）；联合检测时，逐步Logistic回归筛选的CA199、CEA、CA724联合与强制选入Logistic回归CA199、CEA、CA125、CA724联合的AUC差异无统计学意义（0.942vs0.944，P＝0.906），见表6，图2。

表5 三种肿瘤标志物经逐步Logistic回归分析结果

表6 胃癌与良性胃病组四种肿瘤标志物检测的AUC

图2 胃癌组与良性结胃病组Y3、Y2、CA724、CA199、CA125、CEA的ROC曲线

3 讨论

CA199是一种粘蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，是Koprowski等［2］在1979年发现的，其主要由消化道肿瘤细胞分泌，但在一些良性的胃肠道及肝脏疾病和感染性疾病中也有部分升高。CEA又称作癌胚抗原，是1965年Gold和Freedman［3］首先从胎儿及结肠癌组织中发现的，是一种非器官特异性肿瘤相关抗原。分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等，良性肿瘤、炎症和退行性疾病中CEA也有部分升高［4］。CA125是1981年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白［5］。除外卵巢癌，其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌。其在良性疾病如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胃炎、肝硬化中也有不同程度升高。CA724是一种粘蛋白类癌胚抗原，存在于多种肿瘤中，如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等，也是一种广谱的肿瘤标志物，对胃癌诊断具有较高敏感性和特异性［6］，且其在胃癌复发的临床诊断前2－8个月升高，因此有利于早期诊断胃癌的复发［7］。

本研究发现，胃癌组CA199、CEA、CA125和CA724的水平显著高于良性胃病组和正常对照组（P＜0.01）；良性胃病组CEA、CA125的水平显著高于正常对照组，而CA199、CA724与正常对照组比较无统计学差异（P＞0.05）。在胃癌组／正常对照组中经逐步Logistic回归分析四种肿瘤标志物均与胃癌诊断密切正相关（P＜0.05），四种肿瘤标志物联合检测的AUC（0.989）均大于各单项检测的AUC，且差异有明显的统计学意义（P＜0.01）。在胃癌组／良性胃病组中，单独检测CA724的AUC（0.862）最大，且与其他三项指标单独检测的差异有明显统计学意义（P＜0.01），所以就单一肿瘤标志物鉴别良恶性胃病的能力而言，CA724要优于其他三种肿瘤标志物。联合检测方面，经逐步Logistic回归分析CA125被剔除（P＝0.315），说明单独检测CA125对判断良恶性胃病的意义不大。当强制选入CA125进行Logistic回归后，CA199、CEA、CA125和CA724四种肿瘤标志物联合鉴别良恶性胃病的能力与CA199、CEA、CA724三者联合检测无明显的统计学差异（0.944vs0.942，P＝0.906）。CA199、CEA、CA724三者联合检测的AUC大于各指标单独检测的AUC，且差异有明显的统计学意义（P＜0.01）。

综上所述，CA724在诊断胃癌方面具有一定的临床价值，CA199、CEA、CA724三者联合检测可为临床鉴别良恶性性胃病提供有效的参考，而CA199、CEA、CA125、CA724四项联合检测的意义不大。Logistic回归属于概率型非线性回归，其对资料的正态性和方差齐性不做要求、对自变量类型也不做要求，其可以筛选出相关性好的诊断指标来构建回归方程［8］。ROC曲线是以不同截断点的灵敏度为纵坐标，1－特异度为横坐标绘制曲线，而AUC的大小可以从量上具体表明诊断试验的准确度。ROC曲线下面积实际的取值范围为0.5－1，而一般认为对于一个诊断试验，ROC曲线下面积在0.5－0.7之间时诊断价值较低，在0.7－0.9之间时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高［9］。灵活运用这两种方法能够准确评价肿瘤标志物对良恶性疾病的临床诊断价值。

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［9］陈卫中，倪宗瓒，潘晓平，等.用ROC曲线确定最佳临界点和可疑值范围［J］.现代预防医学，2005，32（7）：729.

Clinical value of combined detection of serum CA199，CEA，CA125 and CA724in patients with gastric cancer

SUN Jie，MENG Xiang－jun.（Department of Gastroenterology，Affiliated First People’s Hospital of Shanghai Jiaotong U－niversity，Shanghai 200080，China）

ObjectiveTo explore the diagnostic value of CA199，CEA，CA125and CA724for gastric cancer with logistic regression and the receiver operating characteristic curve.MethodsBlood samples from 258patients with gastric cancer，85patients with benign pancreatic diseases and 64disease－free controls were measured by the automated chemiluminesescence immunoassay analyzer.We established regression equations，drew ROC curve and compared the area under curve to evaluate the diagnostic value of each indicator of tumors.ResultsThe levels of serum CA199，CEA，CA125and CA724in patients with gastric cancer were significantly higher than other two groups（P＜0.01）.In the cancer／normal control group，the AUC of combined four tumor markers was larger than any AUC of CA199，CEA，CA125and CA724alone，and the differences was statistically significant（P＜0.01）.In the cancer／benign gastric diseases group，the AUC of CA724（0.862）was larger than AUC of CA199，CEA，CA125alone（P＜0.01）.There was no statistically significant difference between the AUC of combined CA199，CEA，CA125，CA724and the AUC of combined CA199，CEA，CA724（P＝0.906）.The AUC of combined CA199，CEA，CA724was larger than AUC of CA199，CEA，CA125，CA724alone.ConclusionDetection of CA724alone has a definite value in differentiating gastric cancer from benign gastric diseases，while the CA125has slight significance.Combined detection of CA199，CEA，CA724can provide effective reference for clinical identification of benign and malignant gastric diseases，while there was no need for detecting the combined of CA199，CEA，CA125and CA724.

Gastric cancer；Tumor marker；Logistic regression；ROC curve

R735.2

：A

孙洁（1988－），女，硕士研究生，研究方向为消化系肿瘤发生的机理及靶向治疗；孟祥军，男，50岁，主任医师，法国斯特拉斯堡大学博士后，博士生导师，研究方向为肿瘤的发生机理与防治。

2014－05－10）

1007－4287（2014）12－1936－04

国家自然科学基金项目（81272745）资助

＊通讯作者