多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期膀胱癌疗效及不良反应观察

邢雪花，谢贤和，盛莉，邱纯

(海南省人民医院肿瘤内科，海南海口 570311)

·临床经验·

多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期膀胱癌疗效及不良反应观察

邢雪花，谢贤和，盛莉，邱纯

(海南省人民医院肿瘤内科，海南海口 570311)

目的观察多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期膀胱癌的疗效及毒副作用。方法48例均经病理组织学或细胞学检查证实的晚期膀胱癌，采用多西紫杉醇(多帕菲)75 mg/m2，d1，静滴：顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第2～4天，21 d为一个周期，至少4个周期。结果48例患者中，完全缓解(CR)6例(12.5%)，部分缓解(PR)25例(52.08%)，稳定(SD)15例(31.25%)，进展(PD)2例(4.17%)，总有效率(CR+PR)64.58%(31/48)，中位生存期16.7个月，1年生存率为60.42%(29/48)，2年生存率为25%。生存质量明显提高，占83.3%，行为状态阳性率为42.18%，25例疼痛患者中有13例Ⅰ、Ⅱ级疼痛消失，6例Ⅲ级，5例Ⅳ级减轻至Ⅱ级。12例(25%)体重增加≥7%。无进展生存期10.8个月。生存质量改善，毒副作用主要为白细胞下降和贫血，无治疗相关死亡。结论多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期膀胱癌有效率高，毒副作用轻，有生存优势。

晚期膀胱癌；多西紫杉醇；顺铂；疗效；副作用

膀胱癌是我国十大恶性肿瘤之一，是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，有明显的性别差异，男女比例4:1，好发于老年人，其发病率呈逐年上升趋势。膀胱癌90%以上为移行上皮癌，其次为鳞癌、腺癌、肉瘤，极少为淋巴瘤。该病有明显浸润性及转移性，发现时多为中晚期，预后差，高危患者5年生存率仅为25%～35%，以化疗为主的综合治疗成为目前治疗晚期膀胱癌的重要手段。我科自2007年3月至2012年4月应用以多西紫杉醇联合顺铂化疗治疗晚期膀胱癌，取得良好疗效。

1 资料与方法

1.1 一般材料48例患者均经细胞学证实为复发、转移的晚期膀胱癌，其中男性39例，女性9例；Ⅲ期16例，Ⅳ期32例；年龄49～78岁，平均年龄62岁；KPS评分≥60分，预计生存期≥3个月，有可测量的客观指标；病理类型：膀胱移行上皮癌42例，鳞癌3例，乳头状瘤癌变2例，未分化癌1例；组织病理学分级：G1级11例，G2级23例，G3～4级14例。其中肺转移12例，骨转移26例、肝转移9例、淋巴结转移26例、前列腺侵犯2例。21例为首治化疗患者，27例曾行手术后辅助化疗(化疗不含多西他赛)。化疗前查血常规、肝、肾功能及心电图均正常。

1.2 治疗方法国产多西紫杉醇(多帕菲、齐鲁制药厂生产)75 mg/m2，d1，静滴60 min滴完；顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，快速静滴，21 d为一周期。应用多西紫杉醇前1 d晚上10点开始服用地塞米松7.5 mg，以后每天早上一次，连服4 d，同时予艾司唑仑2 mg睡前服改善睡眠，在用多西紫杉醇前0.5 h予苯海拉明20 mg肌注，化疗前予托烷司琼止吐，奥美拉唑抑酸，化疗中行血压检测和心电监护。化疗期间每周查血常规两次，白细胞＜2.0×109/L者使用粒细胞集落因子(G-CSF)。治疗过程中出现Ⅳ度骨髓抑制时，下一周期的用药总量应减少20%～25%，连续应用两个周期后评价疗效。有效者化疗4～6个周期。

1.3 评价标准全部患者治疗前后均检查血常规，肝、肾功能及心电图，化疗前及每两个周期后复查盆腔彩超、CT或MRI,根据检查结果确定可测量病灶，连续应用两个周期后4周进行评价疗效，按照WHO实体瘤疗效评价标准，分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。疗效需维持4周以上。客观有效率为CR+PR。生存时期:从化疗开始至死亡或末次随访时间。肿瘤进展时间：从化疗开始至疾病进展时间。毒副作用按WHO抗癌药物毒副反应评价标准分为0～Ⅳ度。

1.4 临床受益疗效按行为状态评分、疼痛及体重变化来评价[1]。①行为状态评分阴性：治疗后KPS评分较治疗前减少≥20分且持续时间≥4周者：阳性：对于KPS评分为60或70分的患者，治疗后KPS评分较治疗前增加≥20分且持续时间≥4周者；稳定：其他结果者。②疼痛缓解评分阳性：镇痛药用量减少≥50%；疼痛强度减轻≥50%者；阴性：其他结果者；③体重变化阳性：治疗后体重较治疗前增加≥7%，除外体腔积液的重量，且持续时间≥4周者；阴性：其他结果者。

1.5 随访采用复查及电话形式进行随访。从接受本次化疗时间至死亡或随访结束，末次随访时间为2012年4月，至今仍有5例患者健在，随访率为100%。

1.6 统计学方法采用SPSS10.0统计软件进行统计学处理，计算资料用百分率表示，无进展生存期、生存率计算采用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 临床疗效在可评价疗效的48例患者中，完全缓解(CR)6例(12.5%)，部分缓解(PR)25例(52.08%)，稳定(SD)15例(31.25%)，进展(PD)2例(4.17%)，总有效率(CR+PR)为64.58%(31/48)，见表1。

表1 TP方案治疗晚期膀胱癌疗效(例)

2.2 生存时间中位生存期16.7个月，无进展生存期(PFS)10.8个月。1年生存率为60.42%(29/48)，2年生存率为25%(12/48)。

2.3 毒副作用主要毒副作用为骨髓抑制，白细胞下降Ⅲ/Ⅳ度分别为12.50%和8.33%，贫血发生率为41.67%，血小板下降Ⅲ/Ⅳ度分别为4.17%和 0；有2例因白细胞下降出现发热，经予G-CSF治疗后好转。非血液学毒性轻微：消化道反应轻，主要表现为Ⅰ～Ⅱ度恶心，Ⅲ/Ⅳ度分别为14.58%和2.08%，经补液及加强止吐后缓解，不影响下一周期治疗；出现过敏反应占2.08%，主要表现为轻微的颜面潮红，皮肤骚痒，抗过敏处理后缓解；肝功能改变占16.67%，表现轻度转氨酶升高：水钠潴留占6.25%，为轻度双下肢、眼睑浮肿，口服利尿后缓解；周围神经毒性主要为双下肢末梢稍发麻，不影响生活，予每天两次温水泡脚及腺苷古胺治疗后改善，脱发情况较轻，肾功能损害少，予加强补液及利尿后恢复，心律失常少见，主要为心律增快，服用美托乐尔后正常，腹泻少见，服用蒙脱石散剂后改善，未见静脉炎，见表2。

表2 TP方案治疗晚期膀胱癌毒副反应[例(%)]

2.4 临床受益疗效48例患者治疗后2个月，40例患者全身症状明显改善，生存质量明显提高，占83.3%，有25例患者KPS评分较治疗前提高20分以上，行为状态阳性率为42.18%，25例疼痛患者中有13例Ⅰ、Ⅱ级疼痛消失，6例Ⅲ级，5例Ⅳ级减轻至Ⅱ级。28例(58.33%)体重稳定，12例(25%)体重增加≥7%，8例(16.67%)体重下降≥7%。

3 讨论

多西他赛是一个半合成的紫杉类衍生物，具有强大的细胞毒性作用。它通过促小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚使游离小管的数量显著减少，从而抑制肿瘤细胞的分裂。它对肿瘤细胞周期的阻滞作用已得到公认，在G2、M期阻滞后，大部分细胞死亡，目前科学已证实细胞死亡方式有坏死和凋亡，且诱导细胞凋亡可能是化疗药物抗肿瘤作用的一个重要机制，bel-2蛋白是一种凋亡抑制剂，多西紫杉醇是一种有效的bel-2鳞酸化诱导剂，由于它破坏了微管的完整性，导致bel-2鳞酸化，从而诱导bel-2蛋白过度表达实体瘤细胞凋亡[2]。

顺铂为铂的金属络合物，主要作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。属周期非特异性药，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱等。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌。为治疗多种实体瘤的一线用药。目前体内和体外试验的结果均证实多西紫杉醇与铂类联合应用有相互协同和相加作用，Ⅲ期临床研究已表明，以顺铂为主的联合化疗是改善膀胱癌生存期的有效疗法[3]。本组应用顺铂与多西紫杉醇联合治疗晚期膀胱癌，总有效率为64.58%，中位生存期16.7个月，无进展生存期10.8个月。1年生存率为60.42%(29/ 48)，2年生存率为25%(12/48)。其主要毒性为骨髓抑制，消化道反应及周围神经毒性，但发生率较低，经处理后均恢复，无相关死亡发生。

以往M-VAC方案(甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素、顺铂)被认为是治疗晚期膀胱癌的标准方案，其有效率可达50%～70%，但毒副作用较大，尤其老年患者难以接受[4]，该方案逐渐被吉西他滨联合铂类方案取代。

张治业等[5]报道应用吉西他滨与奥沙利铂联合化疗治疗晚期膀胱癌，总有效率为43.37%，Ⅲ～Ⅳ度白细胞和血小板下降率为21.43%和33.92%。Ⅲ～Ⅳ度消化道反应发生率为28.57%。本组多西他赛加顺铂在疗效与毒副反应方面均显示优势，顺铂分3 d用药，消化道反应明显下降，Ⅲ～Ⅳ度消化道反应发生率为16.67%，且费用方面也明显低于吉西他滨与奥沙利铂组。

陈勇等[6]报道应用吉西他滨联合顺铂治疗晚期膀胱癌，总有效率为48.5%，中位生存期18个月，中位治疗进展时间11个月，1年生存率为58%，2年生存率为28%，Ⅲ/Ⅳ度血小板减少症占27.3%，Ⅲ/Ⅳ度白细胞减少症占27.3%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少占18.2%，Ⅲ/Ⅳ度贫血占9.1%，Ⅲ/Ⅳ度恶心、呕吐6例占18.2%[6]。本研究运用多西他赛联合顺铂，有效率为64.58%，较陈勇等[6]报道的总有效率(48.5%)明显增高，中位生存期、中位治疗进展时间、1年生存率及2年生存率相仿，血液毒性、消化道反应明显减少，无Ⅳ度血小板下降及重度贫血，水钠潴留及神经毒性均较轻，临床疗效明显增高。

综上所述，多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期膀胱癌疗效确切，其优点是生存期长，毒性低，顺铂小剂量分次应用，不需水化，对消化道反应小，骨髓抑制轻，尤其对于年纪大，不能耐受水化的患者同样适用。且费用较低，生存质量提高，故其有更高的临床应用价值，值得进一步临床研究及推广。

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[2]彭磊,王臻,王庆良.多西紫杉醇诱导骨肉瘤凋亡的实验研究[J].中华肿瘤杂志,2001,23(3):190-192.

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[5]张治业,高晓会,郭双双,等.吉西他滨与奥沙利铂联合化疗治疗晚期膀胱癌的疗效和不良反应[J].现代预防医学,2011,19(16): 3385-3389.

[6]陈勇,周宇红,仓晨,等,吉西他滨联合顺铂三周治疗晚期膀胱癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(5):537-539.

R737.14

B

1003—6350（2014）16—2416—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0941

2013-07-08)

谢贤和。E-mail：13907552506@139.com