胸腔注射白细胞介素-2对照顺铂治疗恶性胸腔积液的Meta分析

周俊翔，蒋 刚

（四川省肿瘤医院药学部，四川 成都 610041）

恶性胸腔积液（MPE）又称“癌性胸水”，是晚期恶性肿瘤的常见并发症，多发生于胸膜转移或为胸膜原发性肿瘤，其中以肺腺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤多见[1]。生物免疫制剂既能参与免疫调节、提高患者对肿瘤细胞的反应能力，又具有抗肿瘤作用，近年来临床应用较广泛[2]。白细胞介素-2是一种淋巴因子，能通过增强T细胞的杀伤活性、诱导细胞毒T细胞的产生，发挥抗肿瘤作用[3]。目前有关白细胞介素-2用于治疗恶性胸腔积液的研究已有不少报道，但尚缺乏相关循证医学证据。本研究中拟采用Cochrane系统评价方法就胸腔注射白细胞介素-2对比顺铂治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性进行评价，期望为临床提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

文献类型:随机对照试验（RCT），语种限定为中文和英文，无论是否采用盲法。

研究对象:经病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤伴胸腔积液的患者；体能状况Kamofsky评分≥40分；均由影像学或超声检查证实有中到大量胸腔积液；血常规、肝功能、肾功能检查无明显异常。

干预措施:治疗组采用胸腔注射白细胞介素-2治疗，对照组采用胸腔注射顺铂治疗；胸腔注射给药前均应先对患者进行胸液引流，排尽积液后再给药；除干预措施不同外，两组其他治疗措施均应相同。

结局指标:主要结局指标为有效率、完全缓解率、部分缓解率；次要结局指标为药品不良反应（包括发热、胸痛、骨髓抑制、消化道反应）。

1.2 检索策略

计算机检索 Cochrane Library，Pubmed，Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）和万方数据库，检索时间均从建库至2013年8月。采用“白细胞介素-2”“白细胞介素Ⅱ”“顺铂”“恶性胸腔积液”“随机”“Interleukin-2”“Cisplatin”“Pleural Effusion，Malignant”“randomized controlled trial”及其同名异形词进行检索。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

由两名研究人员独立进行文献筛选和数据提取并交叉核对，若遇分歧则求助第三方讨论解决。数据提取的内容包括受试人群的基线特征、干预措施、结局指标、方法学质量信息、研究结果。文献质量评价根据Cochrane系统评价手册5.1.0版[4]进行，评价项目包括随机化、分配隐藏、研究者和受试者设盲、结果测量人员设盲、不完整资料说明、选择性报道结果、其他偏倚。

1.4 统计分析

Meta分析采用 Cochrane协作网提供的 RevMan 5.2.6版软件完成。离散型变量采用相对危险度（relative risk，RR）和95%可信区间（confidence interval，CI）表示效应量的大小。采用卡方检验分析合并研究之间是否存在统计学异质性，检验水准定位α＝0.10[5]。当 P＞0.10且 I2＜50%时，各研究之间同质性较好，采用固定效应模型分析；当 P＜0.10且 I2＞50%时，各研究之间异质性较大，分析异质性来源，如临床异质性或方法学异质性等，去除后异质性仍然存在，则采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究特征与质量评价

按照确定的检索策略进行检索，共检出文献174篇，排除综述、干预措施不符、非随机对照试验等，初步筛选出可能符合纳入标准的文献15篇，阅读全文后，最终纳入符合标准的文献11篇[6-16]，均为中文文献，共计543例患者。纳入研究中，除蔡宇星（2008）[12]的分配隐藏为“否”、张馨（2006）[8]的不完整资料说明为“是”外，其余研究的分配隐藏、研究者和受试者设盲、结果测量人员设盲、不完整资料说明、其他偏倚均为“不清楚”。纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 Meta分析

有效率:11个研究[6-16]共计543例患者报道了有效率，各研究之间无统计学异质性（P＝0.14，I2＝33%）。采用固定效应模型分析，结果显示，治疗组（73.31%）有效率高于对照组（58.40%），两组差异有统计学意义（RR ＝1.24，95%CI[1.10，1.40]，P ＝0.000 6）。

图1 白细胞介素-2对比顺铂治疗恶性胸腔积液的有效率

完全缓解率:11个研究[6-16]共计543例患者报道了完全缓解率，各研究之间无统计学异质性（P＝0.93，I2＝0%）。采用固定效应模型分析，结果显示，治疗组完全缓解率高于对照组，两组差异有统计学意义（RR ＝ 1.33，95%CI[1.04，1.71]，P ＝ 0.02）。

部分缓解率:11个研究[6-16]共计543例患者报道了部分缓解率，各研究之间无统计学异质性（P＝0.95，I2＝0）。采用固定效应模型分析，结果显示，治疗组与对照组部分缓解率相似，两组差异无统计学意义（RR ＝ 1.16，95%CI[0.92，1.47]，P ＝ 0.20）。

发热:8 个研究[6-10，12，14-16]共计 397 例患者报道了发热的发生率，各研究之间无统计学异质性（P＝0.65，I2＝0）。采用固定效应模型分析，结果显示，治疗组发热的发生率高于对照组，两组差异有统计学意义（RR ＝ 2.07，95%CI[1.44，2.96]，P ＜ 0.000 1）。

胸痛:8 个研究[6-9，11，12，14，15]共计 415 例患者报道了胸痛发生率，各研究之间有统计学异质性（P＝0.000 2，I2＝75%）。采用随机效应模型分析，结果显示，治疗组胸痛的发生率低于对照组，两组差异有统计学意义（RR ＝0.34，95%CI[0.14，0.84]，P ＝ 0.02）。

骨髓抑制:5个研究[7-9，11，15]共计268例患者报道了骨髓抑制的发生情况，各研究之间无统计学异质性（P＝0.87，I2＝0）。采用固定效应模型分析，结果显示，治疗组骨髓抑制发生率低于对照组，两组差异有统计学意义（RR ＝0.05，95%CI[0.02，0.16]，P ＜0.000 01）。

消化道反应:9个研究[6-12，14，15]共计 476例患者报道了消化道反应的发生情况，各研究之间无统计学异质性（P＝0.20，I2＝28%）。采用固定效应模型分析，结果显示，治疗组消化道反应发生率低于对照组，两组差异有统计学意义（RR＝0.20，95%CI[0.13，0.30]，P ＜ 0.000 01）。

图2 白细胞介素-2对比顺铂治疗恶性胸腔积液的完全缓解率

图3 白细胞介素-2对比顺铂治疗恶性胸腔积液的部分缓解率

图4 白细胞介素-2对比顺铂治疗恶性胸腔积液的发热发生率

图5 白细胞介素-2对比顺铂治疗恶性胸腔积液的胸痛发生率

图6 白细胞介素-2对比顺铂治疗恶性胸腔积液的骨髓抑制发生率

图7 白细胞介素-2对比顺铂治疗恶性胸腔积液的消化道反应发生率

3 讨论

对于大多数肿瘤患者，并发恶性胸腔积液即提示肿瘤病变已具有局部转移或广泛性播散，一般很难有治愈的可能性，患者主要表现为胸闷、胸痛、呼吸困难、消瘦乏力等肿瘤恶病质症状，因此有效控制胸腔积液增长对于缓解患者症状、减轻痛苦、改善生活质量具有重要作用。目前用于治疗恶性胸腔积液的药物主要包括化学治疗药物、生物免疫制剂、中药等。顺铂为周期非特异性抗肿瘤药物，具有抗瘤谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用且无交叉耐药等特点，是目前临床常用的治疗恶性胸腔积液的化疗药物。顺铂胸腔内注射不仅可直接杀伤肿瘤细胞、改善淋巴循环，还可导致化学性胸膜炎、产生胸膜粘连，从而减少胸腔渗出。国内相关研究报道，单药胸腔注射顺铂治疗恶性胸腔积液的有效率为50% ～ 60%[2，17]。

白细胞介素-2是由活化的T淋巴细胞分泌的一种细胞因子，可通过介导刺激淋巴因子，激活细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的产生，增强自然杀伤细胞（NK细胞）功能，诱导、增强杀伤T细胞、单核细胞、巨噬细胞活力，增强B淋巴细胞增殖及抗体分泌，诱导多能干细胞因子分泌，综合产生抗肿瘤作用[18]。白细胞介素-2相对分子质量大，胸腔注射后不易透过胸膜屏障，局部浓度远高于静脉给药，同时胸腔内药物的消除速率低于血浆，使得高浓度的药物可在胸腔内维持较长时间与肿瘤细胞接触，以达到杀灭肿瘤细胞的作用。Meta分析结果显示，胸腔注射白细胞介素-2治疗恶性胸腔积液的有效率、完全缓解率高于顺铂，而部分缓解率相似，且药品不良反应较少，仅发热的发生率高于顺铂，胸痛、骨髓抑制、消化道反应的发生率均较低。

本研究一共纳入11篇文献[6-16]，但各文献质量均偏低，其中有2篇文献[6，16]未提及是否采用随机化，1篇文献[12]按照患者入院顺序进行分组且没有实施分配隐藏，8篇文献[7-11，13-15]仅在文章中提及“随机”二字但未对随机方法作进一步描述，10篇文献[6-11，13-16]未说明是否采用分配隐藏，可能存在较高的选择性偏倚风险；纳入的11篇文献[6-16]均未提及是否对研究人员、受试者或结果测量人员设盲，可能存在实施偏倚风险；仅1篇文献[8]提及没有发生脱落/失访，其余文献均未提及，可能存在测量偏倚风险；9篇文献[6-12，14，15]对预设的指标进行了完整报道，另 2篇文献[13，16]仅对部分结局指标进行了报道，可能存在选择性报道偏倚风险。此外，纳入研究的给药剂量、疗程以及原发肿瘤类型都不尽相同，这些因素可能会影响Meta分析结果的可靠性。

综上所述，胸腔注射白细胞介素-2治疗恶性胸腔积液的疗效优于顺铂，且不良反应较顺铂少。鉴于本Meta分析纳入的文献质量不高，尚需谨慎对待本次研究结果，期望将来有更多高质量大样本的随机对照试验，为临床循证用药提供可靠地依据。

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