制药企业风险评估探讨

吴铁军 滕佳

【摘要】简要介绍风险评估定义和风险评估工具，解析风险评估管理工具在日常制药企业中的应用并举例说明。

【关键词】制药企业；风险管理

风险管理起源于美国，是美国进行企业管理的科学方法，20世纪风险管理逐步发展成为一门学科。质量风险管理作为风险管理在发展过程中的衍生分支，其关注点是对产品或工艺质量风险的有效控制，2005年人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）发布了《Q9 质量风险管理》，指南系统地阐述了质量风险管理的原则、范围、应用步骤以及潜在应用领域等，其目的是提供一套系统的风险管理方法。ICH Q9提供了风险管理原则和工具，并被我国明确纳入2011年3月1日生效的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中。

一、风险管理简介

1 风险管理基本原则：根据ICH Q9的要求，药品质量风险管理应当遵循以下两个基本原则：

1.1 对质量的风险评估应以科学知识为依据，并最终与保护患者相联系；

1.2 质量风险管理程序投入的水平、形式和文件应与风险水平相当。

2 质量风险管理的基本程序：质量风险管理是对药品整个生命周期的全过程进行质量风险的风险评估、控制、沟通和回顾。有效质量风险管理的4个阶段为：质量风险评价（包括质量风险的识别、分析和评估）、风险控制（包括质量风险的减低和接受）、质量风险沟通和质量风险回顾。

2.1 风险评价

风险评价是对危害的识别、对危害相关的风险的分析和评价，是质量风险管理的第一步，作为风险评估中明确定义风险的辅助，以下三个问题通常会用到：

a） 什么可能出错或发生故障？

b） 出错或发生故障的可能性（概率）有多大？

c） 因出错或发生故障而产生的后果的严重性？

风险评价有以下三个步骤：

d） 质量风险识别：解决“什么可能出错，其可能的后果是什么？”。

e） 质量风险分析：对危害发生的可能性和严重性的定型和定量的过程。

f） 风险评估：将已识别和分析的风险与给定的风险标准进行比较。

2.1 风险控制

风险控制包括对风险降低和/或接受的决策。一般会关注以下几个问题：

a） 质量风险是否超出了预定的可接受水平？

b） 如何降低或消除质量风险？

c） 利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？

d） 对已知风险的控制是否会引入新的质量风险？

质量风险控制主要包括质量风险降低和质量风险接受两部分：

a） 质量风险降低：当质量风险超过预定的可接受水平时，质量风险降低的重点则是降低或避免风险的过程。质量风险降低包括为降低损害的严重性和发生可能性所采取的措施。

b） 质量风险接受：是指做出接受质量风险的决定。

2.1 风险沟通

质量风险沟通是指风险决策人和其他人员分享交流的过程。风险管理过程任何阶段可进行沟通，沟通的信息可设计质量风险的存在、属性、形式、可能性、严重性、可接受性、控制、处理、可探测性或风险的其他方面。

2.2 风险回顾

风险管理是质量管理的持续性过程，应当定期进行回顾，以确认相关风险评价和控制步骤是否有效，总结新的只是和经验。风险回顾应以风险等级为基础。

二、质量风险管理的方法学及其应用

ICH Q9中不完全列举了一些风险管理工具：基本风险管理建议办法（流程图、检查表等）、故障模式的效应分析（FMEA）、故障树分析法等。

危害分析和关键控制點为：危害的可操作性分析、预先危害分析、风险排序和过滤、支持性统计工具。

药品生产的各领域根据特点采用这些风险评估工具，且不同工具的结合使用可以更加灵活的增强风险分析和管控的有效性，而无论使用何种方法，都依赖于分析人对所分析主题和对象的详尽了解和有效沟通，各工具以科学理论分析、经验数据积累等为基础引导思路的有效进行，从而形成完善的风险管理系统。

案例实证分析

以注射用无菌产品在洁净环境下生产过程为例，运用鱼骨图和故障模式的效应分析方法进行风险评估。

3.1 风险评估

a） 以无菌药品生产过程为主线，作出如下分解：

人：人员技能、人员健康

机：设计、确认、使用、维护

料：供应、放行、使用

法：工艺流程、执行切合度

环：环境控制、环境监测

以上5个提示因素为提纲（也是鱼骨图），逐级进行分解：例如人员技能还可细化为培训、人员执行力；人员健康还可细化为体检、病情上报制度等，每一项目可按照讨论主题复杂性依次拓展，从而完善风险分析的要素。

b） 根据鱼骨图，进行风险详细识别、分析和评价

风险系数定义

严重性（S）：分数1、3、6、10，分别代表低、中、高和极高

可能性（P）：分数1、2、4、8，分别代表低、中、高和极高

检测度 （D）：分数1、2、4、6，分别代表高、中、低和极低

ORF： 总风险= S* P* D

总风险评估系数：

ORF<36，风险水平低，风险可接受

6≤ORF <80，风险水平中，风险可接受，考虑改进措施

ORF≥80，风险水平高，风险不可接受，或需要整改

3.2 风险控制

根据风险评价结果，对于风险不可接受或有待改善的项目，采取措施减少风险可能性，增加可检测性，从而降低风险，使其处于可接受水平。采取的措施可能引起变更控制程序，同时重新评估变更引起的风险，避免变更引发其他不可接受的风险。

对于风险严重性极高，例如可能引起病人死亡、厂房爆炸等极其严重后果的，应采取一切手段，避免发生。

3.3 风险沟通

风险评估应根据评估对象组建风险评估团队，团队内以及团队和风险相关人应进行风险沟通；

风险识别和评价以充分有效的风险沟通为基础，风险识别的项目和风险评分是风险评估的重要因素；

风险评估可借鉴风险评估团队的理论和经验，基于日常分析、偏差、变更、自查等总结；

风险沟通贯穿于整个风险评估过程，及时真实的了解实际运行状况。

3.4 风险回顾

风险评估应持续进行，当风险降低措施实施后和/或评估因素发生变化后，质量风险管理团队将会对系统进行重新的风险评估。此外，还应定期或计划性的进行风险回顾，以修正未识别或控制不当的风险，使质量管理体系处于持续不断优化状态。