新兽药复方金芍药颗粒的研究开发与应用

要瑞丽

芍药分白芍和赤芍两大类，其中白芍又称金芍药，赤芍又分草芍、川赤芍、变叶芍药等，花期5～7月不等，果期6～10月不等，但均可入药，药用取其根部。其药用价值非常可观，尤其近年来各研究所对其主要成分、药理作用药效的研究值得国内药行更进一步的深入使用和开发。猪高热病和温病是非常复杂的一种综合性疾病，夏秋两季为多发季节，以饲养管理和卫生环境差的中、小型养殖场（户）为多发，免疫程序和用药不合理及饲料配合品种单一的养殖场（户）尤为严重，在中兽医学上亦称“温病”。本病具有发病急、传播快、发病率高、病程长、治疗效果不明显、死亡率高等特点。断奶仔猪发病率为20%～45%，发病的小猪死亡率一般为30%，最高可达80%，体温40.5～41.5℃，小猪皮毛粗乱、病猪下痢并发呼吸道症状、神经症状、严重消瘦和衰竭死亡等，本病对养猪业威胁非常大。春、秋、冬三个季节最为严重，本病在中兽医理论上属于温病症状。因此向猪场养殖场提供一种疏散风热、清热解毒、主治外感风热、温病初期、生物利用度高、使用方便、安全绿色天然的中兽药颗粒制剂已形成必然趋势。

1 中医药理论解释猪温病和高热病

中兽医将感受温热病邪所致的以发热为主的一类外感病证总称为温热病或称温病，其中与现代兽医学的很多急性传染病有着密切关系。现流行的所谓的“猪高热病”属于温病之列，在温热病辨证上就借用卫气营血的理论，把温热病的病理发展过程和病情浅深划分为四个阶段，各个阶段均有不同的证候类型，病在卫分，病情轻浅；病在气分，邪已传里，病情较重；病在营分，病情更重；病在血分，最为严重。对于高热病，在治疗时首先考虑的是如何把“高热”降下来，中兽医在降“热”方面可通过三种途径实现，其一为解表法，即促“热”从汗液发出，解表法又称“汗法”，主要是用具有开泄腠理、驱邪外出，或调和营卫、疏散表邪作用的方药，以治疗外感表证的方法。常见的表证有风寒、风热之分，其治法也有辛温解表法和辛凉解表法两种。猪高热病多属外感风热表证，宜用辛凉解表法，其选用的药物性味多辛凉，在临床上常与清热解毒药配合使用。本法适应证为温病初起，热在卫分或兼有湿邪者。其二为宣肺法，即促“热”从肺气洩出用清热宣肺方药施治，以使肺通气畅，“热”随气出，达到降热之效。适用于热入气分、邪热壅肺之高热病猪，表现为发热，呼吸喘粗，咳嗽，鼻流黄色浓涕，鼻盘发热而无汗，口色鲜红，舌苔黄干，脉洪数。其三为攻下法即促“热”从大便排出，简称“下法”，是用以泻下作用为主的方药以攻逐体内结滞的方法，具有通粪便、除积滞、荡涤实热、攻逐水饮等作用。高热病猪在病程中多表现有粪便干结症状，此时若能行使泻下之法，即可起到排除蓄积、推陈致新、泄热止痛之效。临床经验表明，凡高热便秘之猪，只要粪便开始通畅，则有热退迹象，预后即向良好发展。本法适用于热入气分，热结胃肠之证，主要表现为大便秘结的高热病患猪。

2 复方金芍药颗粒的研究现状及进展

复方金芍药颗粒是以金银花、黄芩、白芍共3种中药饮片为原料，经中药炮制、浸渍、提取、蒸馏、精制、浓缩、制粒、干燥、整粒等工艺制成的中兽药新药颗粒剂，是我国自行研制的纯天然植物中药制剂。“降热”不仅仅是指超高的体温降下来，还包括热证体征得到改善至恢复止常。对于温热证，中兽医总的治疗原则是“热者寒之，温者清之”，采用清热泻火之法，可归纳称为清五脏通六腑，即清解五脏之热，通泻六腑之火。任何一法都不是孤立的，都将通过一定途径，调节脏腑，抑扬盛衰，以达到激发整个机体功能，向康复正常进展之目的。复方金芍药颗粒功能为疏散风热、清热解毒，主治外感风热、温病初期，可广泛用于家畜温病热病的预防和治疗。金芍药注射液已收载于《农业部公告第1759号》，但目前尚未有颗粒剂和其它复方制剂的研究开发和上市销售。

3 复方金芍药颗粒研究背景及立题依据

中医认为猪高热病病机分热、湿、暑三邪夹杂侵袭机体致皮毛腠理郁闭，邪热内陷营血导致肺、心、脾、肾等多个脏腑机能衰竭死亡的一类以发热为主的猪温热类疫病。温病多由温热病邪引起，传变迅速，在疾病发展过程中最易化燥伤阴，温病是感受四时不同温热病毒所引起的多种急性热病的总称，其临床特征为发病急，传变速，初起即见热象偏盛，易于化燥伤阴，故有“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”，温热“热变最速”之说，温病的治法，古人总结出卫气营血和三焦辨证施治的理论，温病初起病邪在卫，亦在上焦。目前西药和常规中兽药没有很好地药物用于家畜温热疾病的治疗，家畜温病具有发病急、传播快、发病率高、病程长、治疗效果不明显、死亡率高等特点，造成家畜养殖业经济上收到重大的损失，危害性日益突出，受到国内外养殖业者的普遍关注。因注射液生产工艺复杂严格，使用方法不便，而且大剂量注射可引起局部刺激，为使老药新用、发扬我国中药大国的瑰宝传统和发挥中兽药的优势，为贯彻2012年中央一号文件和服务于农业部两个工作重点，为减少家畜死亡率、增效增产、健康养殖、切实提高养殖户的经济效益，向兽药市场提供一种家禽用的安全、有效、绿色的中兽药新制剂产品，已势在必行。

4 复方金芍药颗粒中各成分功效及性质

4.1 白芍（Paeoniae Radix Alba）：别名杭白芍，生白芍，炒白芍，大白芍。为毛茛科植物芍药（Paeonia lactiflora Pall. ）的干燥根，夏秋二季采挖，洗净，除去头尾及细根，置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮，晒干。主产浙江、安徽、四川等地，此外山东、贵州、湖南、湖北、甘肃、陕西、河南、云南等地亦产。浙江产者，商品称为杭白芍，品质最佳；安徽产者称为亳白芍，产量最大；四川产者名川白芍，又名中江芍，产量亦大。其性味苦、酸、微寒，归肝经。具有平肝止痛，养血敛阴之功效。主治肝阴不足，虚热，泻痢腹痛，四肢拘挛。水分≤14.0%，总灰分≤4.0%，浸出物≥22.0%，主要成分芍药苷，按干燥品计算，含芍药苷（C23H28O11）≥1.6%，应置干燥处防蛀保存。其功效为（1）补血：用于治疗血虚经行不调；虚肝脉失养，肢体挛急，关节僵硬，屈伸不利。（2）敛阴柔肝：用于治疗热病后期阴液耗伤，手足瘛疭，口干不渴，脉虚舌绛；肝阴不足，肝阳上亢，目眩头晕，耳鸣，肢体麻木。（3）缓急止痛：用于治疗脘腹胸胁疼痛，如中焦虚寒，脘腹疼痛；肝气不舒，胁肋疼痛；阴血亏虚，小腿掣疼。（4）治疗痢疾，泄泻，自汗，盗汗。

4.2 黄芩（Scutellariae Radix）：别名腐肠、黄文、妒妇、虹胜、经芩、印头、内虚、空肠、子芩、宿芩、条芩、元芩、土金茶根、山茶根、黄金条根。为唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，春秋季节采挖，除去须根和泥沙，晒后撞去粗皮晒干，临床应用上已有2 000多年的历史，现在仍然是清热燥湿、泻火解毒的要药，被称为“中药抗生素”。黄芩性寒味苦归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎之功效，主治肺热咳嗽，胃肠湿热，泻痢，黄疸，高热痰饮，便血，目赤肿痛，痈肿疮毒，胎动不安。水分≤12.0%，总灰分≤6.0%，浸出物≥40.0%，黄芩根含黄酮类化合物：黄芩素，黄芩新素，黄芩甙（baicalin），汉黄芩素，汉黄芩甙，木蝴蝶素A，7-甲氧基黄芩素，黄芩黄酮，二氢木蝴蝶素，白杨素等有效成分。主要成分为黄芩苷，按干燥品计算，含黄芩苷（C21H18O11）≥9.0%，应置通风干燥处防潮保存。其功效为（1）抗菌：黄芩对多种革兰阳性菌、革兰阴性菌、致病性皮肤真菌有抑制作用。（2）抗病毒：黄芩能够抑制流感病毒、乙型肝炎病毒。（3）抗炎：黄芩素、黄芩苷能够抑制急性炎症反应。抑制炎症模型渗出肿胀、毛细血管通透性增加，抑制大鼠佐剂性关节炎，抑制炎性介质产生、释放，抑制组胺释放，抗花生四烯酸代谢，抑制前列腺素E（PGE）、白细胞三烯（LT）的生成，减轻炎性介质扩张血管、增加血管壁通透性、白细胞的趋化作用。（4）对免疫功能的影响：黄芩能够抑制免疫反应：尤其对I型变态反应（过敏反应）作用显著。黄芩能够提高机体免疫功能，因为黄芩苷，提高巨噬细胞、NK细胞功能。（5）清热解毒：研究表明，黄芩有解热的性质。黄芩有解毒作用，与所含的葡萄糖醛酸有关。（6）保肝利胆：中医认为黄芩清肝胆，保肝，与抗氧自由基损伤有关。（7）镇静：黄芩对中枢抑制，能够起到镇静的作用。（8）对血液系统影响：黄芩对血液系统作用复杂，黄芩素等能够抑制血小板聚集；能抗凝血，能抑制凝血酶诱导的纤维蛋白产生。（9）抗变态反应：在抗变态反应方面，黄芩甙元较甙作用强：黄芩此种抗变态反应，不产生过敏反应，此外它对平滑肌本身，也有直接的松弛作用。黄芩甙元及黄芩甙均能抑制过敏性之浮肿及炎症，二者能耳毛细血管的通透性。（10）利尿作用：在急性利尿实验中，黄芩甙元作用最强，汉黄芩素次之。（11）治疗一些疾病的作用：治疗急慢性上呼吸道感染、支气管炎等各种呼吸道疾病；治疗急慢性肠炎、痢疾、溃疡性结肠炎、急慢性胃炎、消化性溃疡；治疗过敏性鼻炎、过敏性肺炎；治疗各种免疫性、过敏性疾病。

4.3 金银花（Lonicerae Japonicae Flos）：别名忍冬、银花、双花、二花，为忍冬科植物忍冬（Lonicera japonica Thunb.）的干燥花蕾或带初开的花。夏初花开放前采收，干燥，自古被誉为清热解毒的良药。性味甘寒气芳香，归肺、心、胃经。具有清热解毒，疏散风热之功能，主治温病发热，风热感冒，肺热咳嗽，咽喉肿痛，热毒血痢，乳房肿痛，痈肿疮毒。水分≤12.0%，总灰分≤10.0%，酸不溶性灰分≤3.0%，主要成分为绿原酸、木犀草苷，按干燥品计算，含绿原酸（C16H18O9）≥1.5%，含木犀草苷（C21H20O11）≥0.050%，应置阴凉干燥处防潮防蛀保存。其功效为（1）抗病原微生物作用。对多种致病菌如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌等均有一定抑制作用。（2）对肺炎球菌、脑膜炎双球菌、绿脓杆菌、结核杆菌、志贺氏痢疾杆菌、变形链球菌等有抑菌和杀菌作用，对流感病毒、孤儿病毒、疱疹病毒、钩端螺旋体均有抑制作用。（3）抗炎解毒作用，对痈肿疔疮、肠痈肺痈有较强的散痈消肿，清热解毒、消炎作用。（4）疏热散邪作用，对外感风热或温病初起，身热头痛、心烦少寐、神昏舌绛、咽干口燥等有一定作用。（5）凉血止痢作用，对热毒痢疾、下痢脓血、湿温阻喉、咽喉肿痛等有解毒止痢凉血利咽之效。

5 复方金芍药颗粒处方筛选和工艺考核

复方金芍药颗粒是根据主药金银花、黄芩、白芍的性状、主要成分理化性质及给药途径和药效，选择了乙醇、丙二醇、纯化水、注射用水、蔗糖、苯甲酸钠、尼泊金乙酯分别进行了性状、澄清度、pH值、稳定性、微生物限度等的对比和处方筛选，见表1。

由结果可以看出，应用处方3最好，考虑到产品的疗效和性价比，因此选处方3作为最佳组方。

6 复方金芍药颗粒制备方法

⑴金银花用5倍量纯化水浸渍6 h，水蒸气蒸馏，收集蒸馏液加蒸馏液同等倍量的蒸馏水进行重蒸馏，收集重蒸馏液，浓缩30 min；

⑵黄芩和白芍用8倍量75%乙醇溶液浸渍4 h，提取2次，每次1 h，合并提取液，过滤浓缩至相对密度为1.35～1.55；

⑶将处方量的畜用天地香、甘露醇、淀粉、糊精，采用等量递增法混合30 min；

⑷将⑴、⑵和⑶采用75%乙醇溶液作为润湿剂湿法制成软材，要求手握成团指压即散，用17目标准筛制粒；

⑸将得到的颗粒65℃±3℃干燥3～4 h，半成品检验，17目标准筛整粒；

⑹分装，即得复方金芍药颗粒。

7 中试产品扩大生产与全项检验

按照处方2在农业部GMP认证的三十万级洁净车间内连续生产三批中试，并进行全项检验，见表2：

8 产品优势和有益效果

经过长期试验研制成功的复方金芍药颗粒经性状、鉴别、溶化性、粒度、水分、装量、微生物限度指标检验，加速和长期稳定性各项指标均达到了最优化，口服后效果明显优于单方制剂，该产品比金芍药注射液更方便易行，携带方便，而且工艺简单、成本低、污染少、不用灭菌，适合工业化生产。该产品可和其它中兽药配伍使用、减量增效、避免繁琐用药、掩盖药物自身的苦味、增加了动物用药的顺应性，具有使用简单、方便、快捷的特点，较注射液更适于家畜规模化养殖业疾病的治疗。该产品的成功研制属于药物制备技术领域，其目的是克服现有常规产品的不足，提出一种安全、绿色、天然、有效、应用范围广、口感好、给药方便、工艺简单的复方金芍药颗粒制备方法。该产品可替代部分抗生素和清瘟败毒散及金叶清瘟散等中药固体制剂，弥补了国内兽药市场在中兽药产品和剂型方面的空白，充分体现了复方金芍药制剂在中兽药中的优势，是国内制剂产品加工技术的重大突破，为国内家畜在温病治疗方面开辟了新产品新组方，促进国内家畜健康养殖新概念，同时也提升了兽药行业的自主创新能力。（编辑：何芳）