中药注射剂溶媒的临床合理应用

张文 杨小骏 徐文科 汪琳

（皖南医学院第一附属医院，安徽 芜湖 241001）

中药注射剂溶媒的临床合理应用

张文 杨小骏 徐文科 汪琳

（皖南医学院第一附属医院，安徽 芜湖 241001）

以溶媒为切入点，结合我院临床用药现状，探讨溶媒种类与剂量的合理应用与中药注射剂安全性间的关系，应通过严格把握用药指征，参考说明书规范用药，加强用药监护等减少中药注射剂不良反应的发生。

中药注射剂；溶媒；不良事件；用药安全

中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂。由于中药注射剂的给药方式多为静脉滴注，需要溶媒作为药物载体，而中药注射液与溶媒配伍后可能会发生性质变化，引发药品不良事件（ADE）。本文结合我院中药注射剂溶媒应用中存在的问题，就溶媒的种类及剂量选用与中药注射剂配伍稳定性之间的关系进行归纳分析，以期促进临床中药注射剂的安全、合理应用。

1 临床用药现状

目前中药注射剂说明书推荐的溶媒种类主要为5%、10%葡萄糖注射液（GS）或者0.9%氯化钠注射液（NS），推荐的溶媒剂量根据药物剂量不同，多在100～ 500 mL。然而临床医生为规避可能给患者血糖带来的不利影响，尤其针对糖尿病患者，在选择溶媒种类时，习惯使用 0.9%NS、果糖注射液、木糖醇注射液或转化糖注射液来替代GS。此外，一方面，由于大多数中药注射剂说明书中对于药物的使用剂量以及溶媒的稀释剂量往往是一个范围，没有给出具体的限制浓度，另一方面，临床医生为了减少输液量，存在中药注射剂配制浓度过高的情况。2010-2013年，我院共上报需溶媒稀释的中药注射剂ADE报告143份，涉及溶媒使用不合理的报告共87份，占全部ADE报告的60.84%，其中包括严重ADE报告27份，占全部严重ADE报告的96.43%，具体分布情况详见表 1。

表1 我院2010-2013年中药注射剂溶媒使用不当在各品种ADE中的分布

2 溶媒的种类

溶媒的pH值和电解质成分是影响中药注射剂稳定性的主要因素，表现为：影响药物溶解度，导致药物降解，导致氧化还原反应，影响药液吸收，影响给药途径[1]。此外，注射剂在临床使用中，均需调节渗透压在人体可耐受范围内，以避免引起红细胞变形甚至破裂溶血，或者对局部组织细胞产生刺激作用而引起疼痛[2]。中药注射剂成分复杂，所含的蛋白质、酶等大分子物质易发生变化，与不同种类溶媒配伍后可能引发pH值、渗透压、溶解度等改变，出现浑浊、沉淀或肉眼看不见的化学反应，进而导致静脉炎，血管栓塞，肉芽肿形成，热源反应等多种不良反应的发生[3]。因此，中药注射剂在输注时应该按照其理化性质特点及说明书要求选用溶媒。

2.1 GS

GS因配制浓度不同，分为5%GS和10%GS，均不含电解质成分，是临床最为常用的溶媒之一。然而除浓度差异外，5%GS和10%GS的pH值、渗透压也不尽相同。其中5%GS的pH值为3.2～6.5，渗透浓度 278 mmol/L，为等渗溶液，而 10% GS的pH值为4.5～7.5，渗透浓度556 mmol/L，为高渗溶液。由于大多数中药注射剂偏酸性，且采取静脉滴注途径给药时应将渗透压限度严格控制在等渗值附近，因此对于大多数中药注射剂一般选用5%GS作为溶媒更为适宜。如舒血宁注射液、参麦注射液、华蟾素注射液以及丹香冠心注射液的说明书上仅推荐使用5%GS作为溶媒，而临床应用中存在舒血宁注射液和参麦注射液用0.9% NS配伍的情况。以参麦注射液为例，王欣眉等[4]统计发现，用10%GS配伍的不良反应发生率高于5%GS配伍的不良反应发生率，且出现了2例严重不良反应（急性肾功能不全）。而朱建成等[5]研究表明参麦注射液与0.9%NS配伍后微粒数较与5%GS配伍显著增加。

2.2 NS

痰热清注射液、银杏达莫注射液、苦碟子注射液、康艾注射液、艾迪注射液以及醒脑静注射液的说明书上注明可选用0.9%NS或5%，10%GS作为溶媒。然而由于0.9%NS含电解质钠、氯，且pH值为4.5～ 7.0，与大多数中药注射剂配伍后因盐析作用易产生不溶性微粒，因此不推荐作为首选。 杨丽丽等[6]的研究显示，银杏达莫注射液、苦碟子注射液、康艾注射液以及艾迪注射液在与0.9%NS配伍后产生的≥10 μm和≥25 μm的微粒数均不符合《中国药典》规定。但是，也有一些中药注射剂如复方苦参注射液、灯盏细辛注射液、血必净注射液等，因其pH值偏碱性，在酸性条件下，药物中酚酸类成分可能游离析出，故静脉滴注时不宜和其他酸性较强的药物配伍，而0.9%NS也偏碱性，二者酸碱性接近，故说明书仅注明选用0.9%NS作为溶媒。周天鸣等研究表明复方苦参注射液与0.9%NS配伍不溶性微粒符合标准，但与5%GS和10%GS配伍后不溶性微粒有超出标准的情况[7]。

2.3 果糖注射液和木糖醇注射液

果糖与木糖醇因其代谢速度较葡萄糖快，且不依赖胰岛素调控，不增加血糖浓度，因此临床常被用作糖尿病患者的糖代用品。然而，果糖注射液和木糖醇注射液用作中药注射剂溶媒的潜在风险，尚未引起临床的足够重视。果糖注射液成分单一，pH值为3.0～ 5.5，与GS具有类似的理化性质，且说明书中告知可作为注射剂的稀释剂。然而，在可用 GS为溶媒的中药注射剂药品说明书中均未提及可选用果糖注射液作为溶媒，且临床应用中存在很多配伍禁忌。林伟萍等[8]研究表明注射用灯盏花素与果糖配伍1 h后即见极细小的纤维状物产生，2 h纤维状物部分融合成颗粒，可见颗粒状乳黄色沉淀，且含量下降明显。余黎等[9]报道果糖注射液与七叶皂苷钠注射液混合后，溶液pH值发生明显改变，浊度值明显上升，表明混合溶液中的溶质粒径明显增加。木糖醇注射液的pH值为4.5～ 7.0，比5%GS宽，配伍后的pH值也高于同类药物与GS配伍产生沉淀、浑浊的pH值范围[10]。此外，说明书中并未明确告知木糖醇注射液可作为注射剂的稀释剂，且目前大部分文献仅考察了其在室温条件下一定时间内的配伍稳定性，对其在非常温下及更长时间内的配伍稳定性尚待进一步考察。

2.4 其他

除上述4种临床常用溶媒，转化糖注射液、乳酸钠林格注射液等也偶尔用作中药注射剂溶媒。其中转化糖注射液是由等量的葡萄糖与果糖混合而成，虽然其对血糖及胰岛素水平的影响小于葡萄糖，但由于不能完全体现果糖的代谢特点，目前尚无静脉用转化糖制剂对糖尿病患者血糖无影响的证据[11]。而乳酸钠林格注射液由于含有电解质钠、氯、钾、钙，在与中药注射剂配伍时可能降低其溶解度而引发如絮状沉淀析出，或其他化学反应，临床更缺乏其替代0.9%NS作为稀释溶媒的依据。

3 溶媒的剂量

研究表明，中药注射剂不良反应的发生与药物浓度密切相关，临床给药过程中药品浓度过大或给药速度过快，均可能导致头晕、疼痛、刺激性皮炎等不良反应的发生[12]。我院中药注射剂使用溶媒稀释时浓度过大的情况较多见，如舒血宁注射液20 mL、参附注射液60 mL、参麦注射液60 mL加入5%GS 100 mL静滴，艾迪注射液80 mL加入5%GS 250 mL静滴等。众所周知，溶液质量分数与溶液体积相关，因此除药物剂量，溶媒剂量对输液稳定性亦有一定的影响。一方面容积多少与药物输注时间成正相关，另一方面注射剂可输注的时间又与溶解后稳定时间呈正相关，所以容积应与稳定时间相匹配[1]。据报道，中药注射剂浓度与不溶微粒成正比，微粒数随药物浓度而变化[13]。此外，根据 2010年版《中国药典》规定，静脉给药的内毒素阈值是 5 EU/（kg·h）[14]。如果随意加大药物剂量，而不及时调整溶媒剂量，使加入的药物浓度过高或输液的速度过快，单位时间内进入人体的内毒素超过阈值，对细菌内毒素敏感的患者就易发生输液反应。

4 讨论

中药注射剂发生ADE的原因是多方面的，主要包括药物因素、使用因素和患者因素[15]。其中使用因素主要包括未辨证施治，配伍不当以及用药途径或用量不当等。本文以溶媒的合理选用为切入点，结合我院的临床现状，主要从溶媒的种类和剂量两方面探讨了中药注射剂的用药安全性。根据上述总结分析，建议对于说明书中限定只能使用5%GS或0.9%NS作为溶媒的中药注射剂，不可随意选用其他溶媒替代。对于说明书中注明可选用5%GS，10%GS或0.9%NS作为溶媒的中药注射剂，优先选用5%GS作为溶媒。在选用糖尿病患者中药注射剂溶媒时，首先应根据中药注射剂说明书选择溶媒，说明书中注明可选用 0.9% NS的，宜选用0.9%NS稀释，若非患者必须，不可随意应用果糖注射液或木糖醇注射液代替GS，更不宜选用转化糖注射液、乳酸钠林格注射液等。

此外，药师应在实际工作中加强用药监护，对药物使用的不规范之处及时予以纠正，建议护士选用带有终端滤器的输液器。密切观察患者的用药反应，尤其在患者用药的初始30 min内，应加强巡视，一旦发现可疑现象应立即停药，并及时给予抢救治疗，以免造成不良后果。同时切实做好中药注射剂的ADE监测工作，及时将相关信息以通报的形式下发给医院的各个临床科室，以避免类似事件的发生。

参考文献：

[1] 屈建.中药注射剂的安全性评价[J].中国医院药学杂志，2009，29（2）：93-98.

[2] 胡青，毛丹，简龙海，等.关于在中药注射剂质量标准中增订渗透压限度规定的几点思考[J].中成药，2011，33（10）：1737-1739.

[3] 刘洪玲，王路平，李红，等.中药注射剂不良反应分析及合理应用[J].中国医院药学杂志，2012，32（7）：565-567.

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[5] 朱建成，肖淼生，宋登鹏，等.参麦注射液与5种输液配伍稳定性考察[J].医药导报，2009，28（2）：259-260.

[6] 杨丽丽，康玉斌，施若霖，等.配置后的8种中药注射液在不同温度及放置时间下的微粒变化[J].护士进修杂志，2010，25（23）：2117-2119.

[7] 周天鸣，王锦玉，仝燕，等.复方苦参注射液在常用输液中的稳定性考察[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（10）：22-24.

[8] 林伟萍，丁汀，吴明东，等.注射用灯盏花素与常用输液配伍稳定性考察[J].医药导报，2009，28（2）：260-261.

[9] 余黎，朱荃.丰海能果糖注射液与14种中药注射液配伍的稳定性考察[J].中国中药杂志，2005，30（22）：1778.

[10] 郭江宁，任建生，曹禹.木糖醇注射液与临床常用药物配伍稳定性文献分析[J].中国药师，2009，12（2）：243-244.

[11] 王欧明.含果糖制剂的临床合理应用[J].中国医院药学杂志，2009，29（4）：330-331.

[12] 张向萍，梁延平.中药注射剂不良反应报告及临床药师作用探讨[J].中国医院药学杂志 2010，30（19）：1696-1698.

[13] 张海燕，邬伟魁，韦迎春，等.中药注射剂不良反应原因探讨[J].陕西中医，2011，32（2）：218-221.

[14] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版：二部[S].北京：化学工业出版社，2010：附录XI E.

[15] 郭旭辉，张娜，李林森.中药注射剂不良反应原因分析及对策[J].药物评价研究，2012，35（3）：216-219.

Discussion on Rational Use of Menstruum for Traditional Chinese Medicine Injection

Zhang Wen，Yang Xiaojun，Xu Wenke，Wang Lin
（The First Affiliated Hospital of Wangnan Medical College，Anhui Wuhu 241001，China）

To discuss the relationship between the rational use of a variety and dosage of menstruum and the safety of TCM injection based on the use of menstruum and clinical drug use in our hospital.It is suggested that the indications and medicine instructions should be well grasped and pharmaceutical care be strengthened to reduce the ADR of TCM injections.

TCM Injection；Menstruum；Adverse Event；Drug Safety

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.10.007

2014-06-27）

张文，女，硕士，药师。研究方向：临床药学。E-mail：zhuweiba1985@163.com