吸入性环索奈德对比布地奈德治疗轻中度哮喘的安全性评价

石鹤坤，林秀丽，陈锦珊

（中国人民解放军第175医院·厦门大学附属东南医院药学科，福建 漳州 363000）

吸入糖皮质激素（ICS）是目前用于治疗支气管哮喘的主要方 法，具有起效快、用药剂量小、全身不良反应少等优点。环索奈德（CIC）是德国Altana公司研制的非卤化ICS［1］，具有较优良的药代动力学特性［2］。CIC是前体药，在吸入肺前几乎没有药物活性，被吸入肺内在酯酶作用下才转化为有活性的去异丁酰基环索奈德，后者的活性是前体的100倍。CIC气雾剂的颗粒小于2μm，可到达远端细支气管，甚至肺泡，在肺内的沉降率超过50%［3］，远大于布地奈德（BUD）和氟替卡松。CIC可用于哮喘及过敏性鼻炎［4］，现已在多个国家应用，并获得了显著疗效。国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2012年才批准CIC上市。为进一步明确CIC治疗哮喘的安全性，现采用Meta分析方法对CIC与BUD对照研究文献进行安全性的系统评价，旨在为临床使用CIC治疗轻中度哮喘提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为随机对照试验（RCT），试验组采用CIC治疗，对照组采用BUD治疗。主要评价指标包括不良事件的总发生例数、加重哮喘、上呼吸道感染、流感综合征、鼻炎、发音异常、咽炎、头痛、支气管炎、口干、乏力、关节疼痛、失眠、皮肤瘙痒、转氨酶升高、咳嗽等。患者均符合有哮喘病史6个月以上；年龄不小于6岁，无性别限制；需要或正在接受 ICS治疗，如BUD≤400μg／d（或相当剂量的其他ICS）；支气管扩张剂试验阳性；肝肾功能、血液学、心电图无明显异常者。

排除标准：有任何ICS使用禁忌证或对其过敏者；下呼吸道感染者；慢性阻塞性肺疾病或其他肺疾病者；不能遵循研究方案者；妊娠妇女。

1.2 检索策略

计算机检索 （1994年至 2013年 5月 ）Medline，Embase，PubMed，Cochrane图书馆，CNKI，万方数据库。中文主要检索词为“环索奈德”“布地奈德”“哮喘”；英文主要检索词为“ciclesonide”“budesonide”“Asthma”，并限定为“clinical trail”or“randomized controlled trail”。

1.3 纳入试验的筛选与质量评价

文献的筛选和提取：制订文献登记表、研究质量评价表等，查找纳入评价文献全文，剔除明显不符合纳入标准的文献、合并重复或一稿多投的文献，将符合纳入标准的文献分类。由2名评价员独立检索并提取资料，意见不一致时通过讨论解决。

质量评价：纳入研究的质量统一使用Jadad量表进行评价，具体评价内容包括随机化方法（恰当2分、不清楚1分、不恰当0分），分配隐藏（恰当2分、不清楚1分、不恰当0分），盲法（恰当2分、不详1分、非盲法0分），失访与退出（具体描述的失访与退出理由与例数1分、未报告0分）。总分1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.4 资料分析

对收集的文献资料按照Meta分析步骤，在完善文献检索和数据提取后，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。纳入研究间的异质性采用 χ2检验，P＞0.1和I2＜50%时采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型进行合并分析。使用合并相对危险度（RR），以点估计及95%可信区间（CI）表示，检验水准P＝0.05。若纳入的临床试验提供的数据不能进行Meta分析，则只进行描述性的定性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索到符合条件的文献309篇，其中英文文献279篇，中文文献30篇。逐一阅读标题和摘要，遴选出与BUD比较治疗哮喘的临床试验且属于RCT的文章，排除不符合要求的文献。共得到符合纳入标准的文献9篇，其中英文6篇，中文3篇。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的 9项 RCT［5－13］共有哮喘患者 3094例，外国患者 2739例，中国患者355例。9项研究均详细报道了治疗组和对照组的基线情况，两组基线资料具有可比性，治疗组均采用CIC治疗，对照组均采用BUD治疗，每日1次；其中8项RCT采用12周治疗方案［5－10，12－13］，1 项 RCT 采用 8 周治疗方案［11］。所纳入的 9 项RCT 均采用随机方法，其中 3 项 RCT［5－6，9］采用计算机产生随机号的方法，另1项RCT［7］采用申办者分配的随机号，其他均未指明具体的随机方法；6 项 RCT［5－10］采用双盲法，2 项 RCT［11，13］两组采用单盲法；1项研究［12］采用开放性随机对照方法；纳入的所有研究均未详细报道分配方案的隐藏情况；有7项RCT［5－11］报道了失访或退出情况。具体见表1。

2.3 M eta分析

8 项研究［5－9，11－13］合并分析的结果：两组比较，不良事件总发生例数的异质性检验无显著性差异（I2＝49，P＝0.06），合并RR＝1.05，95%CI（0.92 ～1.19），Z＝0.71（P＝0.48），说明 CIC试验组和BUD对照组治疗轻中度哮喘的不良事件总发生例数无显著性差异，见图1和图2。

其他不适宜做Meta分析的不良事件：Boulet等［6］研究报道，受试者有发生咽痛的不良事件，CIC组有3例，BUD组有2例，而鼻窦炎每组各3例，支气管炎每组各6例；Hansel等［5］报道 CIC组受试者发生支气管炎19例、BUD组有7例，CIC组咳嗽6例；Ukena等［8］报道，两组不良事件主要以支气管炎、上呼吸道感染、鼻炎多见，发生率不小于3%，CIC与呼吸困难、声音改变、咳嗽和头痛有潜在联系，在随访过程中BUD组发现1例口腔珠菌病；林科雄等［11］报道，两组不良事件主要表现为咽部发痒、疼痛和声音嘶哑等；张颖等［13］报道，CIC组发生1例恶心，2例眼部分泌物增加，1例皮疹，1例咳嗽不良事件，BUD组发生1例恶心，2例咳嗽不良事件。另外，吴振强与张颖等均有报道口干、乏力等不良事件，但两组比较，差异无统计学意义，详见表2。

表1 纳入研究的基本特征与质量评价

图1 不良事件总发生例数Meta分析

图2 两组不良事件发生例数的Meta分析

表2 CIC组与BUD组不良事件表（例）

2.4 发表偏倚

以不良事件的发生例数作倒漏斗图，图形显示左右不对称，提示存在发表性偏倚可能性较大，也有可能是报道的研究相对较少，见图3。其他指标所纳入的研究个数较少，因此不宜做漏斗图。

图3 不良事件总发生例数发表偏倚的漏斗图

3 讨论

支气管哮喘是慢性炎症性疾病，需长期吸入激素治疗，这就要求患者具有良好的依从性。国外研究证实，每日1次治疗方案患者依从性优于每日2次，说明治疗方案选择可影响患者治疗依从性［14］。目前，大多数的ICS仍需每天使用至少2次或以上，而CIC每天只需使用1次，Schaffner［15］综述多项临床试验显示，用320μg甚至160μg CIC治疗轻中度哮喘，临床疗效优效或非劣效于400μg BUD。本研究主要从安全性方面综合9项RCT研究进行Meta分析。结果显示，与BUD相比，每天1次CIC治疗轻中度哮喘发生加重哮喘、引起上呼吸道感染、流感症状、鼻炎、发音异常、咽炎、头痛、支气管炎、口干、乏力、关节疼痛、失眠、皮肤瘙痒、转氨酶升高等不良事件的例数差异，无统计学意义。

本研究也存在一定的局限性，在收集资料时只纳入了正式发表的文献，未能检索到未发表的灰色文献，有可能使一些研究不能被纳入，在一定程度上限制了资料的全面性；纳入的研究数量有限，漏斗图结果提示存在发表偏倚，且纳入的9项研究，仅有3项为国内的研究，且样本量较少，可能忽略药物在人种间的差异。因此，此结论尚需进一步国内设计严谨的大样本、多中心、高质量的RCT研究验证，确保药物适合国人使用，并帮助医生作出更合理的临床用药决策。

参考文献：

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［3］Newman S，Salmon A，Nave R，et al.High lung deposition of 99mTc－labeled ciclesonide administered via HFA － MDI to patientswith asthma［J］.Respiratory Medicine，2006，100：375 －384.

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［5］Hansel TT，BenezetO，KaffiH，etal.Amultinational，12 － Week，randomized study comparing the efficacy and tolerability of ciclesonide and budesonide in patients with asthma［J］.Clinical Therapeutics，2006，28（6）：906－920.

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［7］Vermeulen JH，Gyurkovits K，Rauerc H，et al.Randomized comparison of the efficacy and safety of ciclesonide and budesonide in adolescents with severe asthma［J］.Respiratory Medicine，2007，101：2182 － 2191.

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［10］Vonberg A，Engelstatter R，Minic P，etal.Comparison of the efficacy and safetyofciclesonide160μgonce daily vs.budesonide400μgonce daily in childrenwith asthma［J］.PediatrAllergy Immunol，2007，18：391 －400.

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［12］吴振强.两种不同糖皮质激素对支气管哮喘治疗的效果观察［J］.医药前沿，2013（6）：126.

［13］张 颖，何 桦，赵子文.环索奈德气雾剂治疗成人支气管哮喘的有效性和安全性评价［J］. 实用医学杂志，2011，27（15）：2813 － 2816.

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［15］Schaffner TJ，Skoner DP.Ciclesonide：a safe and effective inhaled corticosteroid for the treatment of asthma［J］.Journal of Asthma and Allergy，2009，2：25 － 32.