D-二聚体对老年重症社区获得性肺炎30天死亡率的预测价值

龙 威，黄高忠*，李利娟，苏文涛，赵立东

（上海交通大学附属上海市第六人民医院：1老年病科，2急诊科，上海 201306）

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是全世界范围内严重威胁人群健康的首位感染性疾病，老年CAP的发病率和死亡率较年轻人明显增加，＞65岁的人群死亡率可高达10%以上[1,2]。CAP治疗中的病情评估非常重要，只有准确地评估才能决定患者在何处治疗（门诊、病房或ICU）并制定下一步的治疗方案。Fine等[3]根据肺炎的临床相关情况制定了肺炎严重度指数（pneumonia severity index，PSI），可以较好地评估患者病情及预后，但因其项目繁多，临床应用较少。目前临床常用的白细胞计数（white blood cell count，WBC）及C−反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等指标也因灵敏度和特异度的缺陷而参考价值较小。本研究旨在探讨D−二聚体对住院老年重症CAP患者30d死亡率的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性研究，2009年8月至2011年8月期间上海交通大学附属上海市第六人民医院收治的老年重症CAP患者纳入研究，入选标准：年龄≥60岁，重症CAP诊断符合Mandell等[4]的研究结论。诊断标准：主要标准：（1）气管插管机械通气；（2）脓毒性休克，需要血管活性药物。次要标准：（1）呼吸频率≥30次/min；（2）PaO2/FiO2≤250；（3）多叶、段性肺炎；（4）意识障碍/定向障碍；（5）氮质血症[血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）≥7mmol/L]；（6）白细胞减少症（WBC≤4×109/L）；（7）血小板减少症（PLT≤100×109/L）；（8）低体温（中心体温＜36℃）；（9）低血压、需要积极的液体复苏。满足1条主要标准或3条次要标准即可诊断。排除标准：合并下肢血栓或肺栓塞；合并慢性阻塞性肺疾病或哮喘；合并严重肝肾功能衰竭；合并急性冠脉综合征或严重心力衰竭；合并急性脑血管意外；合并晚期肿瘤；合并获得性免疫缺乏综合征；正在使用抗凝药物。

1.2 方法

患者来院后即测血常规，肝肾功能，血糖，动脉血气分析，D−二聚体（酶联免疫吸附法，生物梅里埃公司，参考值＜500μg/L），CRP（OLYMPUS全自动生化仪，参考值＜10mg/L）等生化指标，行胸部影像学检查，进行PSI评分。PSI评分共有20个条目，包括3项影像学标准，5项并发症标准，5项物理检查和7项实验室检查，每一项都有各自的分数，将最终的分数相加根据总分分为5级；其中1～3级属于低危（积分≤90分）；4～5级则属于高危（＞90分）[3]。入院治疗30d后达研究终点，记录患者死亡及存活情况。所有病例按30d预后分为死亡组和存活组。

1.3 统计学处理

采用SPSS18.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验；计量资料数据正态分布的以±s 表示，组间比较采用t检验；D−二聚体与CRP及PSI之间的相关性采用Pearson分析；D−二聚体对30d死亡率的预测价值采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）及95%可信区间（95% confidence interval，95%CI），不同指标之间的AUC比较采用Delong法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共纳入152例符合要求的CAP患者，其中男性95例，女性57例，年龄60～84岁，PSI分级包括Ⅳ级81例，Ⅴ级71例。至30d研究终点时共有92例死亡，死亡率为60.5%。两组患者的基线资料具有良好可比性，死亡患者的D−二聚体水平明显高于存活患者的D−二聚体水平（t＝6.239，P＜0.001；表1）。D−二聚体水平随着PSI评分等级的增加而升高，Ⅳ级和Ⅴ级间差异有统计学意义（t＝5.159，P＜0.001；表2）；Pearson相关性分析显示，D−二聚体和PSI差异有统计学意义（r＝0.47，P＜0.0001）；D−二聚体水平和CRP差异无统计学意义（r＝0.09，P＝0.273）。

表1 生存组和死亡组D-二聚体、CRP、PSI及临床资料比较Table1 Comparison of D-dimer, CRP, PSI and clinical data between survivors and non-survivors

2.2 ROC分析

ROC分析表明以D−二聚体≥933.38μg/L为判断界值预测老年重症CAP患者30d死亡率，其AUC为0.79（95%CI：0.72～0.85），和PSI的AUC相比无明显差异（0.85，95%CI：0.78～0.91，P＝0.095），优于CRP的AUC（0.64，95%CI：0.56～0.72，P＝0.013；图1）。三者对重症CAP患者30d死亡率的预测指标见表3。

图1 D−二聚体水平、PSI、CRP预测CAP患者30d死亡率的受试者工作曲线Figure1 Receiver operating characteristic curves for the 30-day mortality of D-dimer, CRP, and PSI

3 讨论

在不同年龄段患者当中，＞65岁的老年患者因CAP造成的住院率和死亡率逐年上升，而其他年龄组则呈下降趋势。在最近的20年里，年龄在65～84岁之间因CAP而住院的患者增加了20%，＞60岁CAP患者的死亡率较青年患者高出30%左右，老年重症CAP患者的住院死亡率＞60%，CAP住院患者的长期生存率明显低于同期因其他原因而住院的患者，每年国家都要为CAP支付巨额的医疗费用[1]。部分CAP患者常缺乏咳嗽、咯痰、发热、胸痛等肺炎的特征性表现，肺部体征表现不明显，胸部影像学也提示肺部感染灶吸收缓慢等，所以临床表现不典型在老年CAP患者中表现尤其明显并可导致漏诊误诊。如何更准确地判断老年CAP患者的病情，进而决定下一步的治疗方案，是CAP治疗中的关键一环。

因为能准确评估CAP患者病情，PSI评分已成为CAP研究的重要工具[3]。Marrie等[5]进行的大型多中心随机评价显示PSI评分有助于医师有效判断CAP患者的病情，很好地节省医疗资源而不增加患者的并发症和死亡率，但由于其评分项目过于繁多，临床应用不便，很多临床医师更倾向于借助生物标志物如WBC、CRP等来快速评估CAP患者的病情，近年来降钙素原、D−二聚体等也受到关注。CRP在机体受到感染或组织损伤时水平上升，可以激活补体并加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死及凋亡的组织细胞。由于其高灵敏度和低特异度的特征，CRP检测在CAP诊治中的临床应用价值也始终存在争议[6−8]。本研究中发现，在重症CAP患者中，死亡组患者的CRP水平要高于存活者，提示CRP对CAP病情的评估还是有一定作用，但ROC分析表明，其AUC仅为0.64，明显低于PSI，故单独应用CRP进行临床评估价值不大。

D−二聚体是纤溶酶水解交联纤维蛋白降解后形成的纤维蛋白特异性降解产物，为纤维蛋白降解产物中的最小片段，是体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一。D−二聚体因其较高的敏感度，已成为深静脉血栓、肺栓塞的诊断以及治疗中常用生化指标之一[9−11]。Dhainaut等[12]的研究表明，在脓毒症患者中普遍存在D−二聚体水平升高，其水平与APACHE Ⅱ评分密切相关，D−二聚体可预测脓毒症患者短期死亡率，研究者认为其机制在于脓毒症早期即有凝血功能紊乱，失控的炎症反应和凝血功能紊乱在脓毒症发生发展过程中具有重要作用，是脓毒症及MODS发生的重要机制之一。在重症CAP的病理生理进程中，凝血/纤溶系统功能障碍同样起着重要作用，肺部炎症因子激活了单核细胞，表达组织因子，导致全身凝血系统的激活，随着肺部感染的加重，凝血/纤溶系统出现失衡[13]。本研究中，我们发现随着CAP患者PSI分级从Ⅳ升到Ⅴ级，伴随着D−二聚体水平的明显升高，并且死亡患者的D−二聚体水平明显高于存活患者。因此我们认为，D−二聚体作为凝血/纤溶系统的标志物，其水平随着肺部炎症的加重而升高，其水平的高低间接反映了炎症的轻重。

表2 不同PSI分级间D−二聚体、CRP、WBC比较Table2 Comparison of D-dimer, CRP and WBC between PSI class Ⅳ and Ⅴ (±s)

表2 不同PSI分级间D−二聚体、CRP、WBC比较Table2 Comparison of D-dimer, CRP and WBC between PSI class Ⅳ and Ⅴ (±s)

CRP: C-reactive protein ; WBC: white blood cell count; PSI: pneumonia severity index.Compared with Class Ⅳ, **P＜0.01, ***P＜0.001

PSI class n D-dimer(μg/L) CRP(mg/L) WBC(×109/L)Class Ⅳ 81 961.55±186.49 99.48±23.98 14.80±4.50 Class Ⅴ 71 1122.53±197.98*** 115.71±32.81** 15.20±5.10

表3 D−二聚体、CRP、PSI常用评价指标比较Table3 Comparison of predictive value of D-dimer, CRP and PSI

本研究发现D−二聚体水平与PSI评分有明显正相关性，进一步表明D−二聚体水平能够从一定程度上反映重症CAP的病情严重程度。ROC分析则表明，以D−二聚体＞933.38μg/L作为预测重症CAP患者30d死亡率的判断界值，其AUC达到0.79，而PSI的AUC则为0.85，两者之间无明显统计学差异，均明显高于CRP的预测价值。Querol-Ribelles等[14]进行的一项302例CAP患者的研究发现，D−二聚体水平与APACHE Ⅱ评分呈正相关（r＝0.23，P＜0.001）；并且随着PSI评分从Ⅰ级升到Ⅴ级，D−二聚体中位水平也从668μg/L升高到2312μg/L（r＝0.30，P＜0.001）；死亡患者的D−二聚体水平明显高于存活患者；需要机械通气患者的D−二聚体水平也明显高于不需要机械通气的患者，本研究结果与之相符。但最近Snijders等[15]进行的一项评价D−二聚体与CAP预后关系的研究则认为，D−二聚体水平与CAP患者30d死亡率无关，由于该研究纳入患者病情相对较轻，30d死亡率仅有5.4%，因此说服力不强。

综上所述，D−二聚体水平能够反映老年重症CAP患者病情的严重程度，对30d死亡率有一定预测价值。因样本量相对较小，本研究结果尚需要多中心大样本研究来进一步证实。必须强调的是，由于CAP致病菌的千变万化和患者巨大的异质性，依靠某一个指标来判断患者的病情和预后是不科学的，生物标志物为临床提供有价值的信息但却无法替代临床医师的判断。分析每一名CAP患者的症状、体征和合并症，把生物标志物与PSI等评分标准有机结合起来，对患者病情进行综合判断，才能制定较为合理的治疗方案，取得最佳的治疗效果。

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