溶媒法羟乙基化合成甲硝唑的研究

张广涛 吴均静

（天津中安药业有限公司，中国 天津 300384）

甲硝唑，英文名：Metronidazole，化学名：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，该化学品为白色或微黄色结晶或结晶性粉末，有微臭，味苦而略咸，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解，熔点为159℃～163℃。甲硝唑具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，全球临床需求量较大。

目前我公司甲硝唑的合成路线为：硝基物在甲酸和硫酸溶液中通入环氧乙烷，进行羟乙基化反应，生成粗品甲硝唑，反应式如下。粗品甲硝唑用纯化水精制，结晶、离心、干燥后的到成品甲硝唑，含量为99.0%-101.0%。

图1

在公司另一产品塞克硝唑的工艺研究中，我们发现在羟丙基化反应中加入二氯甲烷作为反应溶媒，可以有效地提高生成塞克硝唑的反应转化率，提高产品收率，降低原料消耗。我们设想是否氯代烷溶媒对甲硝唑羟乙基化反应也有类似的作用，通过对氯代烷溶媒的选择，并对原料配比和工艺条件的优化，以及对残留溶剂进行检测，得到肯定的结论，达到提高产品收率、降低成本的目的。

1 试验方法

1.1 试验材料

溶媒：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷，工业级，≥97.0%

硫酸，工业级，≥98.0%

环氧乙烷，工业级，≥97.0%

甲酸，工业级，≥85.0%

硝基物，工业级，≥95.0%

氢氧化钠溶液，工业级，30%

1.2 操作过程

（1）在 500ml烧瓶中加入甲酸，搅拌冷却下（＜40℃），加入工业浓硫酸，加完温度约35℃，加入50g硝基咪唑和溶媒，搅拌升温至75℃，于回流温度下（79.5℃～83℃），交替加入环氧乙烷和硫酸，共计4次，最后一次环氧乙烷加完。

（2）最后一次环氧乙烷加完后，反应液降温，逐渐提高真空度，减压溶媒内温度至70℃，回收溶媒。

（3）向蒸馏后烧瓶内剩余残液中加入80ml水，降温至30℃以下，用氢氧化钠溶液（30%）滴定、调节 pH=2.5～3.0，约 12ml，静置后于18℃抽滤，用30ml冷水洗涤、抽干，得一次回收硝基物。

（4）加热滤液至30℃，用氢氧化钠溶液（30%）滴定、调节 pH=10，约80ml，静置后于23℃抽滤，用20ml冷水洗涤、抽干，得到甲硝唑粗品。

（5）湿粗品用270ml水精制、重结晶，用20ml冷水洗涤、抽滤，烘干后得到成品甲硝唑，称重。

2 试验结果

2.1 不同溶媒的试验结果

本试验选择4种市场易采购且价格相对较低的溶媒，分别为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷。分别选取上述溶媒50ml，按照试验方法进行试验计算收率和成本，与原工艺进行比较，最终选择三氯甲烷。结果见表1。

表1 不同溶媒的试验结果

2.2 工艺物料配比研究

按照原工艺物料配比，对单个物料加入量进行研究，确定单个物料最佳投入量，再进行正交试验研究，确定工艺最佳物料配比。硝基物为起始物料，以硝基物转化成甲硝唑计算收率，硝基物投入量固定为50g。由于其他工艺控制参数已经过多次优化、验证，本试验不做研究。

2.2.1 单因素试验

（1）溶媒用量的考察

采用三氯甲烷作为反应溶媒，硝基物50g，甲酸80ml，环氧乙烷40ml，硫酸 15ml，三氯甲烷的用量分别为 30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml，发现除使用30ml三氯甲烷甲硝唑收率略低外，其他无明显差异，说明使用反应溶媒体积在35-55ml之间，收率无变化，根据硝基物的溶解速度及原料成本考虑，选择40ml三氯甲烷作为反应溶媒最佳。

（2）环氧乙烷用量的考察

采用三氯甲烷作为反应溶媒40ml，硝基物50g，甲酸80ml，硫酸15ml，环氧乙烷用量分别 为 30ml、35ml、40ml、45ml、50ml、55ml，结 果表明环氧乙烷用量40ml时甲硝唑收率最高。

（3）甲酸用量的考察

采用三氯甲烷作为反应溶媒40ml，硝基物50g，环氧乙烷40ml，硫酸 15ml，甲酸用量分别为 15ml、20ml、25ml、30ml、35ml、40ml，结果表明甲酸用量25ml时甲硝唑收率最高。

（4）硫酸用量的考察

采用三氯甲烷作为反应溶媒40ml，硝基物50g，甲酸80ml，环氧乙烷 40ml，硫酸用量分别为 13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml，结果表明硫酸加入16ml时甲硝唑收率最高。

2.2.2 正交试验

为了研究物料配比对甲硝唑合成收率的影响，选择最佳工艺物料配比，按L9（34）正交表进行4因素3水平3次重复试验，并且进行方差和显著性分析，4个因素分别为：环氧乙烷、甲酸、硫酸、三氯甲烷，4个因素的中间水平分别为2.2.1单因素试验收率最高时物料用量。根据结果可以看出各物料对最终收率的影响大小依次为：环氧乙烷＞甲酸＞硫酸＞三氯甲烷，并确定最佳的工艺物料配比为：硫酸17ml、环氧乙烷40ml、甲酸25ml、三氯甲烷40ml，收率可达到79.25%。

2.3 通入环氧乙烷时间研究

生产过程中，通入环氧乙烷的时间为关键控制点（55分钟-60分钟），由于三氯甲烷的溶媒的加入，对环氧乙烷通入时间进行研究，通入时间分别为45分钟、50分钟55分钟60分钟65分钟，最终甲硝唑收率在50分钟后，没有上升的趋势。

2.4 成品中残留溶剂的检测

由于本次新引入的有机溶剂为三氯甲烷，美国药典和中国药典规定三氯甲烷为第二类溶剂，需要对三氯甲烷残留量进行控制，残留溶剂残留量限度要求不大于0.06%，所有只对三氯甲烷残留量进行检测，检测方法为毛细管柱顶空气相色谱法，检测结果小于该仪器检测限（0.003%），结果符合要求。

2.5 回收三氯甲烷研究

试验表明三氯甲烷的回收率很高，可大于95%，关键是提高回流冷凝器和蒸馏冷凝器的冷却效果，如果回流量太大时，应适当降低反应温度。回收三氯甲烷用气相色谱法检测符合公司原料质量标准（≥97.0%）。按回收率推算，其单耗约为0.07～0.1，如使用回收三氯甲烷产品成本降低1.5元/kg。

3 结果分析与讨论

（1）我们选用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和二氯丙烷等氯代烷为反应溶媒，进行羟乙基化反应合成了甲硝唑，从实验结果（表1）可见：所有加溶媒的试验都比相应反应温度下不加溶媒的有更高的收率和较低的主料成本。

（2）加入二氯甲烷、三氯甲烷溶媒后收率较高，兼顾主要原料成本，最终选择三氯甲烷作为溶媒。

（3）根据试验结果，我们选择了三氯甲烷溶媒法羟乙基化反应中硫酸、三氯甲烷、环氧乙烷和甲酸的用量，并确定了最佳的物料配比。

（4）三氯甲烷可蒸馏回收，检测合格后，能重复使用，进一步节约了成本。

（5）试验中考察了通环氧乙烷时间对羟乙基化反应的影响，发现对产品影响较大，最终选择保持原工艺控制要求：55～60分钟。

（6）由于粗品甲硝唑精制后，经过85℃～100℃干燥后，三氯甲烷易挥发，不会影响产品质量，溶媒法反应得到的产品残留溶媒检测合格。

［1］邱方利，陈炳贤，马希升.甲硝唑合成中羟乙基化工艺的改进[J].中国医药工业杂志，1994(01).

［2］何浩明.甲硝唑合成工艺研究[J].中国医药工业杂志，1989(08).

［3］王杰，刘新娜，侯建军.溶媒法合成氨苄西林钠的工艺优选[J].求医问药(下半月)，2011（07）.

［4］薛小兰.塞克硝唑的合成[J].海峡药学，2010（22，9）.

［5］中华人民共和国药典(2010年版)：二部 附录ⅧP残留溶剂测定法[Z].