聚乙二醇干扰素α-2a治疗老年慢性乙型病毒性肝炎的临床分析

周 虹，伍仕敏，马 威



聚乙二醇干扰素α-2a治疗老年慢性乙型病毒性肝炎的临床分析

周 虹1，伍仕敏1，马 威2*

（1武汉市医疗救治中心检验科，武汉 430023；2武汉市第一医院中心实验室，武汉 430022）

探讨聚乙二醇干扰素α-2a（简称α-2a）在≥60岁老年乙型肝炎患者中抗病毒治疗的有效性和安全性。选取2009年4月至2013年4月武汉市医疗救治中心收治的62例老年慢性乙型病毒性肝炎患者为老年组，同期65例非老年患者为对照组。两组均接受α-2a 180μg，皮下注射，每周1次，治疗48周。老年人乙肝e抗原（HBeAg）阳性和HBeAg阴性组早期病毒学应答（4%，5.4%）低于对照组（25.92%，21.05%），HBeAg阳性患者持续病毒学应答（28.00%）低于对照组（55.56%），差异有统计学意义（＜0.05）。老年组HBeAg转阴率[8（32.00%）]与对照组HBeAg转阴率[9（33.33%）]相比，差异无统计学意义（＞0.05）。抑郁、心电图改变、白细胞计数下降不良反应发生率高于对照组（＜0.05）。α-2a能够抑制HBeAg阳性和HBeAg阴性的老年乙肝患者体内乙肝病毒（HBV）-DNA复制，且能致HBeAg阳性患者血清学转阴。对于HBeAg阴性老年患者更易获得持续病毒学应答。治疗同时密切关注不良反应，及时干预。

乙型肝炎，慢性；老年人；干扰素

慢性乙型肝炎是我国最常见的传染病之一。随着人口老龄化，老年人患乙肝的人数也逐渐增多。一方面，老年人作为特殊群体，随着年龄增长，防御能力和应激能力降低，病毒感染后肝脏更易发生慢性炎症坏死和纤维化，肝硬变和肝细胞癌发生率高。另一方面，老年人一般对抗病毒治疗耐受性较差。因此，根据年龄、药物耐受性、并发症等因素选择适合老年人的抗病毒治疗方案尤为重要。目前老年抗病毒病例研究报道少，缺乏大量临床数据。本文对武汉市医疗救治中心2009年4月至2013年4月收治的62例老年慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗进行回顾总结分析，旨在探索适合老年人的抗病毒治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象

所有62例病例均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[1]，纳入标准：（1）乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）持续阳性＞6个月，乙肝e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性或阴性；（2）B超：无其他肝病表现（如肝硬变、肝癌、肝血管病等）；（3）综合评估患者的治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况，选择符合干扰素治疗的适应证患者。排除标准：（1）肝癌及其他嗜肝病毒感染；（2）治疗前半年内及疗程中曾使用过其他抗病毒药物及免疫调节剂；（3）合并严重的心、脑、肾疾患，自身免疫性疾病，甲状腺疾病，恶性肿瘤，吸毒或酗酒的患者。其中男性40例（64.51%），女性22例（35.49%），男女之比：1.8∶1，年龄60～89（67.0±2.3）岁。选取同期符合上述标准的慢性乙肝患者65例，年龄（37±6）岁，为非老年对照组。两组基线评估的项目，包括性别、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）差异无统计学意义（＞0.05）。通过测定T细胞亚群评估两者免疫水平，两组差异无统计学意义（＞0.05）。

1.2 治疗方法

所有患者均接受聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣，peginterferon α-2a，Pegasys，简称α-2a）给予180μg，皮下注射，每周1次，治疗48周，随访24周。

1.3 观察指标

筛选及基线评估的项目包括病史询问、体格检查、血清HBV标志物，分别测治疗前，治疗后12周、24周、48周、72周HBV-DNA、血清生物化学、血液学指标。HBV-DNA定量采用荧光定量PCR法检测，检测下限为＜103拷贝/ml，HBsAg抗-HBs定量采用MOUDULARE170系统电化学发光法检测。早期病毒学应答（early virological response，EVR）指治疗12周HBV-DNA含量小于最低检测限。治疗结束时病毒学应答（at the end of treatment virological response，ETVR）：即治疗结束时，HBV-DNA定量检测小于最低检测限。持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）：即治疗结束至少随访24周时，HBV-DNA定量检测小于最低检测限。

1.4 安全性分析

发生不良事件的患者比例、异常的实验室检查指标和生命体征等。不良反应程度判断：体质量下降≤3kg为轻度体质量改变，3kg＜体质量下降≤5kg为中度体质量改变，体质量下降＞5kg为重度体质量改变；抑郁的判定通过Zung抑郁症自测表（ZDS），总评分≥41分，指数≥60%作为出现抑郁的判定标准；心脏病变通过心脏彩超及心电图判断；白细胞计数＜3.5×109/ml；脱发情况以脱发≥1/3者纳入统计。

1.5 统计学处理

所有数据都使用SPSS19.0软件进行统计学处理，计数资料采用2检验。以＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者病毒学应答比较

与对照组相比，老年HBeAg阳性和HBeAg阴性组EVR均下降，差异有统计学意义（＜0.05）。HBeAg阳性患者SVR较对照组降低，差异有统计学意义（＜0.05）。HBeAg阴性患者SVR与对照组相比差异无统计学意义（＞0.05；表1）。

2.2 两组患者HBeAg转阴率比较

接受α-2a治疗后，老年组HBeAg转阴率为32.00%（8/25），与对照组HBeAg转阴率33.33%（9/27）相比，差异无统计学意义（＞0.05）。

2.3 两组患者不良反应发生率比较

安全性不良反应：老年组患者在治疗期间主要出现体质量下降、抑郁、心悸、心电图异常、脱发、白细胞计数下降等不良反应。其中，与对照组比较，抑郁、心悸、心电图改变、白细胞计数下降发生率增高，且差异有统计学意义（＜0.05；表2），但给予对症治疗后均能完成治疗，有伴随疾病的患者在治疗过程中未见伴随疾病明显加重的情况，无严重不良反应发生。

3 讨 论

乙型病毒性肝炎感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬变和原发性肝细胞癌（肝癌，hepatocellular carcinoma，HCC）[2]。其中75%分布在亚洲国家[3]。而中国是病毒性肝炎的高发区，尤其是乙肝。我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙肝患者约2000万例[4]。在＞65岁老年肝炎中，81.48%为病毒性肝炎，其中乙肝又占到了58.36%[5]。老年慢性乙肝主要有以下几个特点：（1）黄疸发生率高，程度较深，持续时间长；（2）肝炎症状较重，重型肝炎发病率高，合并其他脏器细菌感染多[6]；（3）肝癌的发生率高[7]。这就使得老年乙肝患者的抗病毒需求更为迫切[8]。

表1 聚乙二醇干扰素α-2a治疗不同时间后HBV-DNA转阴率

HBV: hepatitis B virus; HBeAg: hepatitis B e antigen; EVR (early virological response): HBV-DNA seroconversion after 12 weeks; ETVR (the end of the treatment virological response): HBV-DNA seroconversion after 48 weeks; SVR (sustained virological response): HBV-DNA seroconversion after 72 weeks. Compared with control group,*＜0.05

表2 两组患者接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗后不良反应发生率比较

ECG: electrocardiogram. Compared with control group,*＜0.05

常规HBV抗病毒治疗包括：抑制病毒复制的核苷酸类似物和干扰素调节免疫[9]。核苷酸类似物能够长期抑制病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，从而延缓和减少肝脏失代偿、肝硬变、肝癌及并发症的发生[10]。然而，在核苷酸类似物治疗慢性乙肝的过程中，耐药是一个极为重要的问题。有研究显示，拉米夫定治疗1年耐药率为25%，5年耐药率高达70%[11]。我国报道，阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者5年累积耐药率为14.6%[12]。与未发生耐药的患者相比，耐药不仅使已取得的治疗效果丧失，还可导致肝脏病变急剧恶化，加速进展为肝衰竭，增加肝癌的发生率和病死率[10]。同时，交叉耐药、多药耐药使后续治疗方案变得更为复杂和困难，并可能增加发生终末期肝病的风险。核苷酸类似物治疗的另一缺点是疗程不固定，对于老年人来说依从性差，很难长期坚持。α-2a是聚乙二醇与重组干扰素α-2a结合形成的长效干扰素，其可诱导产生多种抗病毒蛋白，阻止病毒核酸及蛋白合成，从而抑制病毒复制。它还能抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。目前，α-2a已被推荐为治疗HBV一线用药[13]。

老年人作为一特殊群体，随着年龄的增长，器官功能减退，机体反应迟钝，防御能力和应激减低。老年慢性乙肝患者一般对干扰素抗病毒治疗耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、药物耐受性、并发症（如高血压、冠心病）等因素全面衡量。目前老年抗病毒病例研究报道少，缺乏大量临床数据。主要原因一是大部分老年人觉得自己存活的时间有限，干扰素治疗不良反应多，因此能够坚持治疗的病例不多；二是老年患者基础病多，老年人出现不良反应的概率高，需要在很好地监控下才有可能完成抗病毒治疗。

本研究显示，与青年患者相比，HBeAg阳性和HBeAg阴性的老年患者EVR均降低。可能原因与干扰素作用机制和老年人机体状况有关。干扰素具有诱导机体产生多种抗病毒蛋白的细胞因子，既可抑制HBV-DNA复制，也可抑制病毒蛋白表达，具有免疫调节和抗病毒双重作用。而老年机体免疫状况、肝脏本身的解毒、分泌、合成及转化功能均减退，主要体质特点为“三低一多”：（1）生理代谢功能低下；（2）全身抵抗力低下；（3）肝细胞再生、修复能力低下；（4）重要脏器多有潜在性病变以及伴随的慢性疾病多。这些因素可能直接影响老年患者的治疗效果及预后[14]。在治疗24周时，无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性的老年患者HBV-DNA转阴率与对照组无明显差异，说明此时老年患者能获得与青中年患者同样的抗病毒疗效，24周是抗病毒治疗的初见成效期，原因可能在于老年患者自身的代谢缓慢，对药物的显效延迟。HBeAg阴性的老年患者较HBeAg阳性老年患者更容易获得SVR，预后较好。治疗12周时，有1例HBeAg阴性老年患者达到EVR，并在72周后达到SVR。该患者病程短，治疗初期HBV-DNA定量低。对照组有5例，达到EVR，其中4例达到SVR。提示早期快速应答者易达到SVR。相对HBeAg阳性，HBeAg阴性更易达到SVR。治疗48周结束停药后，无论HBeAg阳性还是HBeAg阴性的老年患者HBV-DNA转阴率与对照组均无明显差异，而在随访24周后，HBeAg阳性患者SVR较对照组降低，提示老年患者较青年患者停药后更容易反复和复发。但HBeAg阴性与对照组SVR相比差异无统计学意义。说明对于HBeAg阴性的老年患者和青中年患者一样，通过积极治疗，能够取得良好的抗病毒疗效。本研究结果显示，老年组和对照组HBeAg转阴率相同，分别32.00%和33.33%。这与Huang等[15]的研究一致。

干扰素的主要不良反应包括[16]：脱发、体质量减轻、流感样症状、一过性血小板减少、自身免疫疾病、心脏损害。两组均未见明显自身免疫疾病。老年组体质量下降、抑郁、心悸、心电图异常、脱发、白细胞计数下降发生率较对照组增高。在抗病毒治疗同时，应该密切监测相关指标，其中，中性粒细胞绝对值≤0.75×109/L和（或）血小板＜50×109/L，应降低剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对值≤0.5×109/L和（或）血小板＜30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。给予升白细胞治疗、营养支持的同时需要关注抑郁和心脏病变的风险，尤其需要特别警惕心脏病变，并给予及时的干预。

随着生活水平的提高，老年人寿命逐渐延长。对于老年乙肝患者，抗病毒治疗是必要的。α-2a能够抑制HBeAg阳性和HBeAg阴性的老年乙肝患者体内HBV-DNA复制，且能致HBeAg阳性患者血清学转阴。对于HBeAg阴性老年患者更易获得SVR，这类患者干扰素治疗价值较大。

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（编辑: 周宇红）

Peginterferon alpha-2a in treatment of elderly patients with chronic hepatitis B: clinical analysis of 62 cases

ZHOU Hong1, WU Shi-Min1, MA Wei2*

(1Department of Clinical Laboratory, Wuhan Medical Treatment Center, Wuhan 430023, China;2Central Laboratory, the First Hospital of Wuhan City, Wuhan 430022, China)

To evaluate the efficacy and safety ofpeginterferon alpha-2a (α-2a) for the elderly patients with chronic hepatitis B (CHB).A total of 62 elderly CHB patients (age＞60 years) admitted in Wuhan Medical Treatment Center from April 2009 to April 2013 were recruited in this study and assigned into the elderly group. Another 65 CHB patients (age＜60 years) admitted during the same period were subjected to the control group. All the groups received a subcutaneous injection of α-2a at a dosage of 180 μg once per week for 48 consecutive weeks.The early virological responses (EVR) of HBeAg-positive and HBeAg-negative patients were significantly lower in the elderly group (4% and 5.4%) than in control group (25.92% and 21.05%), and so was the sustained virological response (SVR) in HBeAg-negative patients (28.00%55.56%,＜0.05). The HBeAg seroconversion rate was 32.00%(8/25) in the elderly group and was 33.33%(9/27) in the control group, without significant difference between them (＞0.05). The incidence of main adverse effects, such as depression, ECG abnormalities and leucopenia, were significantly higher in the elderly group than in the control group (＜0.05).α-2a suppresses the replication of hepatitis B virus DNA, and results in HBeAg seroconversion in HBeAg-positive and -negative elderly CHB patients. It is more likely to achieve SVR to HBeAg-negative elderly patients. During the treatment, close attention should be paid to adverse reactions and timely intervention is necessary.

hepatitis B, chronic; aged; interferon

R512.6; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000211

2014−09−08;

2014−10−19

马 威, E-mail: zhoubingxia365@126.com