多囊卵巢综合征与健康女性妊娠晚期凝血及纤溶系统比较

贾晓宁，王蔼明，孙 影，姜 文

1解放军医学院，北京 100853；2解放军海军总医院 妇产科，北京 100048

多囊卵巢综合征与健康女性妊娠晚期凝血及纤溶系统比较

贾晓宁1,2，王蔼明2，孙 影2，姜 文2

1解放军医学院，北京 100853；2解放军海军总医院 妇产科，北京 100048

目的 比较多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者与健康女性妊娠晚期凝血和纤溶系统特征。方法收集2012年4月-2013年3月海军总医院产科门诊常规产检的孕妇，分为PCOS妊娠组与正常妊娠组，每组各40例，分别测定妊娠晚期(≥37周)凝血与纤溶系统相关指标。结果与正常妊娠组相比，凝血因子Ⅷ(FⅧ)、凝血因子Ⅹ(FⅩ)、血友病因子(vWF)、D-D二聚体和纤溶酶原活化剂抑制物(PAI-1)在PCOS妊娠组明显升高(P＜0.05)，组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)明显降低(P＜0.05)。结论与正常妊娠晚期相比，PCOS患者血液表现为更加高凝和低纤溶的状态。

多囊卵巢综合征；妊娠；凝血系统；纤溶系统

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是妇科常见的内分泌紊乱及代谢异常性疾病，在育龄女性中发病率为4% ～ 8%[1]。其发病率有逐年增高趋势。正常妊娠妇女随着妊娠时间的增加，机体血液逐渐呈生理性高凝和低纤溶的状态[2-3]。而PCOS患者本身血液呈高凝状态，其妊娠后凝血及纤溶系统也将随之变化[4]。PCOS患者妊娠后流产、妊娠期糖尿病、妊娠高血压疾病等合并症发生率较正常孕妇高[5]。在凝血系统中，凝血因子Ⅷ(FⅧ)与血友病因子(von Willebrand factor，vWF)以非共价结合方式形成复合物，凝血因子Ⅹ(FⅩ)处于内源性凝血途径和外源性凝血途径的共同通路，这些都是重要的凝血因子。而纤溶酶原活化剂抑制物(PAI-1)和组织型纤溶酶原活化剂(tissue plasminogen activator，t-PA)是纤溶系统的核心组成成分，D-D二聚体是反映体内纤溶活性改变的分子标记物，这些都是预测纤溶状态的指标。本实验前期研究表明，PCOS患者妊娠早期FⅧ、 FⅩ的活性、vWF以及PAI-1、t-PA的水平较健康妇女妊娠早期明显升高[6]。作为系列研究，本文对PCOS患者与正常健康妇女妊娠晚期上述凝血、纤溶系统的标记物进行比较。

资料和方法

1 研究对象 收集2012年4月-2013年3月于海军总医院产科门诊常规产检的单胎妊娠晚期妇女(妊娠≥37周)，PCOS组40例，健康对照组40例。PCOS患者诊断符合鹿特丹诊断标准：1)稀发排卵或无排卵；2)高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症；3)卵巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2 ～ 9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml。3项中符合2项即可诊断PCOS[1]。所有PCOS患者均于妊娠前已明确诊断。选取年龄、体质量指数相近的健康妊娠晚期妇女作为对照组，妊娠前月经规律，周期25 ～ 32 d，无多毛等高雄激素的临床表现，超声提示双侧卵巢均无多囊改变，无服用药物的记录。排除标准：高催乳素血症，肿瘤，先天性肾上腺增生，库欣综合征，甲状腺疾病，吸烟、酗酒者。

2 方法 所有试验对象禁食12 h后于次日晨8：00 -9：00抽静脉血，室温下静置30 min，离心30 min (3 000 r/10 min)取上清。血清在-70℃条件下保存待测。用CA-7000全自动凝血分析仪测定凝血FⅧ、FⅩ的活性，用ACL TOP700全自动凝血分析仪测定D-D二聚体水平。t-PA、PAI-1、vWF采用酶联免疫法测定。

3 统计学处理 检测数据使用SPSS16.0统计软件进行独立样本t检验、方差分析及非参数相关分析。数值变量用表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组年龄和体质量指数均无统计学差异(P＞0.05)。FⅧ活性、FⅩ活性、vWF、D-D二聚体和PAI-1的水平在PCOS组比对照组升高且差异有统计学意义(P＜0.05)。t-PA水平在PCOS组比对照组降低且差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 PCOS妊娠组与正常妊娠组妊娠晚期的临床参数比较Tab. 1 Clinical parameters of PCOS patients and healthy women at the third trimester of pregnancy (, n=40)

表1 PCOS妊娠组与正常妊娠组妊娠晚期的临床参数比较Tab. 1 Clinical parameters of PCOS patients and healthy women at the third trimester of pregnancy (, n=40)

aP＜0.05, vs normal pregnancy group

Clinical parametersPCOS pregnancyNormal pregnancy Age (yrs)29.1±2.028.2±2.0 BMI (kg/m2)24.1±1.423.5±2.0 Activity of FⅧ(%)99.4±16.1a71.5±27.9 vWF (ng/ml)13.8±2.4a11.8±1.2 Activity of FⅩ(%)173.8±45.3a129.2±22.6 D-dimer (ng/ml)805.0±627.2a404.6±156.8 PAI-1 (ng/ml)144.0±46.8a111.1±74.5 t-PA (ng/ml)5.1±1.8a7.6±4.0

讨 论

本试验结果表明，PCOS患者妊娠晚期FⅧ、vWF、FⅩ、PAI-1、D-D二聚体水平较正常妊娠晚期妇女明显升高，t-PA水平明显下降，血液更加表现为高凝和低纤溶状态。

随着妊娠周数的增加，正常孕妇机体血液逐渐呈现生理性高凝的状态，而在PCOS患者中凝血指标的增加更加明显。目前已有确凿的证据证明FⅧ升高是深静脉血栓形成的危险因素，并与动脉血栓形成也密切相关[7]。PCOS患者血液高凝的机制是由于高血糖、胰岛素水平异常等导致血管内皮损伤，而FⅧ、FⅩ是由血管内皮细胞合成，血管内皮损伤后FⅧ、FⅩ均会升高[8]。vWF也是由血管内皮细胞合成，参与诱导血小板黏附并聚集于受损血管内皮细胞下的过程[9]。以往有研究表明，与正常健康孕妇相比，PCOS孕妇中FⅧ与vWF的浓度明显升高，而排除了年龄、体质量影响后，两者差异无统计学意义[10]。本实验排除了年龄、体质量的影响因素后，PCOS患者妊娠晚期FⅧ与vWF的浓度明显升高，这与本研究前期关于妊娠早期PCOS患者与正常健康妇女凝血及纤溶系统指标的比较研究结果一致[6]。说明妊娠早期及晚期PCOS患者较正常孕妇都处于更加高凝的状态。

纤溶系统在人体内具有重要的生理功能，它能清除血管和间质内形成或沉积的纤维蛋白，保证血管或腺体管道的通畅。在正常情况下，凝血系统与纤溶系统是动态平衡的。而在妊娠的特殊条件下机体以凝血占优势，这在减少产后出血等方面具有十分重要的作用。与PCOS有关的高血脂、高血糖、胰岛素抵抗、高雄激素血症都会刺激PAI-1的产生[11]。在本研究早期结果中，妊娠早期PCOS患者t-PA和PAI-1均较正常孕妇升高[6]。本试验结果表明，妊娠晚期PCOS患者PAI-1水平较正常孕妇升高，而t-PA水平反而较正常孕妇下降。纤溶活性的调节主要取决于t-PA和其抑制物PAI-1的比值。t-PA和PAI-1也是由血管内皮合成。PCOS患者的高胰岛素血症可以上调PAI-1水平，使t-PA活性降低，从而降低纤溶活性。这说明妊娠晚期PCOS患者血液纤溶活性较正常健康孕妇更低，更加以高凝为主。国内外都有研究表明t-PA和PAI-1的表达在PCOS患者中发生了改变[12]。Oral等[13]研究表明PCOS患者PAI-1较同年龄、同体质量的正常妇女显著升高。2002年Atiomo等[14]研究结果显示PA I-1在PCOS血浆中的活性及含量明显升高，这与Yildiz等[15]研究结果一致。Atiomo等[14]的研究结果显示PCOS患者的优球蛋白溶解时间延长，血t-PA降低，PA I-1升高，提示PCOS患者纤溶活性较正常健康妇女明显下降。

D-D二聚体是交联的纤维蛋白被纤溶酶水解后产生的一种特异性分子标记物，是继发性纤溶和高凝状态的重要指标。D-D二聚体在正常妊娠妇女中随着妊娠周数增加而逐渐增加，这是由于机体血液逐渐高凝导致的。Chen等[16]研究表明D-D二聚体水平在PCOS妇女中明显升高。本研究早期结果表明，D-D二聚体在PCOS妇女妊娠早期与正常妇女妊娠早期相比差异无统计学意义[6]。本试验中，D-D二聚体在PCOS患者妊娠晚期及正常健康妇女妊娠晚期均明显升高，并且PCOS患者血液D-D二聚体水平明显高于正常健康妊娠晚期妇女，说明PCOS患者妊娠晚期机体发生的凝血及纤溶系统改变较正常孕妇更加明显。这可能是由于PCOS患者本身机体有生理性高凝状态，妊娠后机体更加高凝，随之纤溶活性代偿性增加，虽然正常健康妇女妊娠后机体也是高凝状态，但是凝血增加的幅度没有PCOS患者大，所以为了保持凝血与纤溶的动态平衡，随着孕周的增加，D-D二聚体的水平在PCOS患者中增加的幅度逐渐增大，到妊娠晚期，其含量与正常健康妇女相比有明显差异。由于其低特异性和药物对其产生的影响，虽然D-D二聚体是继发性纤溶和高凝状态的重要指标，但目前尚不能仅依据此来判断机体的凝血及纤溶水平。建议将上述指标结合进行综合评价。

综上所述，FⅧ、FⅩ、vWF能准确反映机体的凝血状况，D-D二聚体、t-PA及PAI-1能准确反映机体的纤溶状况。与正常妊娠晚期相比，PCOS患者妊娠晚期血液处于更加高凝的状态。这种高凝状态可能带来血栓的风险。我们将来的研究可以在PCOS患者妊娠过程中连续监测各项凝血及纤溶指标，尤其是对于有妊娠合并症的PCOS孕妇，了解其妊娠过程中凝血和纤溶系统的特殊变化，以及与妊娠结局的相关性，从而在妊娠过程中进行干预，降低妊娠不良结局的发生。

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Coagulation and fbrinolytic system features in patients with polycystic ovary syndrome and healthy women at the third trimester of pregnancy

JIA Xiao-ning1,2, WANG Ai-ming2, SUN Ying2, JIANG Wen2
1Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Department of Obstetrics and Gynecology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

WANG Ai-ming. Email：one_army@sina.com

ObjectiveTo compare the coagulation and fibrinolytic system features in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) and healthy women at the third trimester of pregnancy.MethodsEighty pregnant women who underwent routine obstetric examination in Outpatient Department of Obstetrics and Gynecology of Navy General Hospital from April 2012 to March 2013 were divided into PCOS group and normal pregnant group (40 in each group). Their coagulation and fbrinolytic system markers at the third trimester of pregnancy (≥37 weeks) were detected.ResultsThe activity of coagulation factor Ⅷ (FⅧ ) and coagulation factorⅩ (FⅩ) and the levels of von Willebrand factor (vWF), plasminogen activator inhibitor 1(PAI-1) and D-dimer were significantly higher while the tissue plasminogen activator (t-PA) level was significantly lower in PCOS group than in normal pregnant group (P＜0.05).ConclusionThe level of coagulation is signifcantly higher while the levels of fbrinolytic system markers are signifcantly lower in PCOS patients than in healthy women at the third trimester of pregnancy.

polycystic ovary syndrome; pregnancy; coagulation system; fbrinolytic system

R 711.75

A

2095-5227(2014)07-0674-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.008

时间：2014-03-14 17:21

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140314.1721.004.html

2014-02-11

军队“十一五”科技攻关课题(06G006)

Supported by the 11th Five Years Programs for Science and Technology Development of Chinese PLA(06G006)

贾晓宁，女，在读硕士，主治医师。研究方向：妇科内分泌。Email：56462063@qq.com

王蔼明，女，博士，主任医师，主任。Email：one_army@sina.com