西格列汀临床应用最新研究进展

许 慧 杨星林 孙凤娟

(1济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250062；2济宁医学院附属济宁市第一人民医院，山东 济宁 272011)

人体肠道内存在一些肽参与血糖的调节,即肠促胰岛素,其包括内源性胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)。GLP-1的主要功能是刺激胰岛素分泌增加和减少胰高血糖素分泌，通过依赖葡萄糖的方式，导致葡萄糖生成减少，胃排空延迟，增加饱腹感，同时抑制胰酶a细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖水平。二肽基肽酶-4(DPP-4)会使GLP-1迅速降解。DPP-4抑制剂能够防止DPP-4水解GLP-1，从而增加活化形式的GLP-1的血浆浓度。西格列汀是高选择性DPP-4抑制剂，是全球范围内第1个上市的DPP-4抑制剂，于2009年获得中国国家食品和药物监督管理局批准。其推荐剂量为100mg，每日1次，口服吸收迅速，服药1～4h后血浆药物浓度达峰值，绝对生物利用度大约为87%，主要通过肾脏排出体外。

1 西格列汀的药理作用

1.1 对血糖影响

1.1.1西格列汀单药治疗 在美国对52个研究点进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究中，患者接受每日1次西格列汀(100mg或50mg,根据肾功能确定给药剂量)或安慰剂。观察24周显示，西格列汀组与安慰剂组相比，HbAlc降低0.7%，餐后2h血糖降低60mg /dl,空腹血糖降低了9.8mg /dl,(P均<0.001)。根据基线HbAlc水平<8.0%(n=132),8.0%～9.0%(n=42)和≥9.0%(n=18)进行亚组分析，西格列汀治疗组较安慰剂组HbAlc分别降低0.5%、0.9%和1.6%。西格列汀组和安慰剂组患者总体不良事件发生相似(分别为46.1%和52.9%)，但两组耐受性良好均未有低血糖事件发生[1]。

1.1.2西格列汀与其他降糖药物联合应用 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照用以评价口服二甲双胍血糖控制不佳的患者联合西格列汀的临床疗效[2]。在第24 周时，二甲双胍联合安慰剂组与二甲双胍联合西格列汀(每日100mg)组FPG 水平分别下降9 mg /dl 及16.21 mg /dl(P<0.001),HbA1c水平分别下降0.02% 及0.67%(P<0.001)。接受联合治疗组HbA1c<7.0%的达标率为47%，安慰剂组达标率为18.3%(P<0.001)。同样，西格列汀与磺脲类药物、噻唑烷二酮类和胰岛素联合应用时也可明显降低糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖，但其低血糖发生率有所增加。Du Qiang 等[3]指出二甲双胍和西格列汀联合治疗时2种药物作用机制互补，降糖作用累加，并不会有增加体重和低血糖发生的风险。在世界范围内，多项研究证明，西格列汀可以作为单一降糖药物，或在二甲双胍、磺脲类、噻唑类、胰岛素等降糖药物使用后血糖控制仍不理想时作为第二联或第三联口服降糖药物，其降糖效果安全、有效[4-5]。

1.2 对胰岛功能影响

1.2.1对胰岛β细胞的作用 西格列汀通过增加胰岛β细胞增殖，减少凋亡，增加胰岛体积，提高胰岛β细胞分泌，改善血糖[6]。研究发现，经2～3个月的西格列汀治疗后，2型糖尿病患者的胰岛体积明显增加，经12d洗脱期之后作用仍然存在，并持续10周[7]。相对于其他口服降糖药物，西格列汀提高β细胞功能的持续时间较长，通过促进增殖，减少凋亡，起到保护β细胞的作用，有益于糖尿病的长期控制和远期预后[8]。

1.2.2对胰岛α细胞的作用 西格列汀可抑制胰高血糖素分泌，是由于GLP-l可以通过与α细胞上的GLP-1受体结合，减少胰高血糖素分泌，同时通过生长抑素降低胰高血糖素。在体外实验中，多项长期或短期治疗的临床研究均表明，西格列汀可降低餐后胰高血糖素分泌，有效降低血糖，在血糖偏低又可维持胰高血糖素水平，改善α细胞对于血糖变化的敏感性，调节血糖稳态[9-10]。因此，长期使用西格列汀可以改善2型糖尿病患者的胰岛功能，不会诱发低血糖风险。

1.3 对胰岛素抵抗的影响

胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病发病的主要环节之一，但导致胰岛素抵抗的确切机制尚未阐明。近年来糖尿病研究中的重要进展之一是脂联素的发现，脂联素被认为是脂肪组织所表达和分泌的多种产物中与IR关系最密切的一个特异性细胞因子，能降低餐后血清游离脂肪酸(FFA)，增强肝细胞对胰岛素的敏感性，从而抑制葡萄糖输出，改善IR[10]。血清脂联素与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)成负相关。Matsuzawa等[11]多项研究显示，对T2DM患者采用西格列汀治疗24周，脂联素分泌剂量明显增多，从而改善胰岛素抵抗，降低血糖。

1.4 对血脂、体重的影响

GLP-1可作为神经递质作用于下丘脑等中枢神经系统，从而作用于胃肠道，抑制食欲和胃排空，产生饱腹感，从而减轻体重，抑制肠脂蛋白分泌，减轻餐后的高脂血症。同时西格列汀可降低甘油三酯、总胆固醇水平，升高高密度脂蛋白水平。Karasik A等[12]的研究显示，在原降糖方案基础上加用西格列汀，服用2年后，体重较前下降了4.3%，总胆固醇和低密度脂蛋白分别下降13.3%和20.4%，甘油三酯下降32.3%，高密度脂蛋白增加13.6%。因此，西格列汀对于2型糖尿病患者具体降低血脂、减轻体重的作用。

1.5 对心脑血管影响

2型糖尿病最主要的死亡原因是心脑血管疾病。多项研究证明，既往无心脑血管疾病的2型糖尿病患者心脑血管疾病死亡率高于既往有心肌梗塞病史的非糖尿病患者[13]。西格列汀除了具有降低血糖的作用，还可以通过其多效性降低糖尿病患者出现心脑血管疾病，有分析显示其西格列汀可通过降低总胆固醇从而降低心血管疾病的发生风险[14]。糖尿病患者出现动脉粥样硬化的早期血管内皮已明显受损，通过选择性损伤血管内皮功能的舒张功能,造成胰岛素抵抗,研究证明GLP-1可以通过改善一氧化氮合成酶的功能阻止和延缓糖尿病血管动脉硬化。多项研究报道显示中西格列汀可以通过GLP-1的依赖作用保护血管内皮，除松弛血管舒张功能外还可以降低自发性高血压大鼠的收缩压，从而减少心脑血管事件发生。西格列汀还可通过减少炎性因子和抗氧化作用，防止动脉粥样硬化进展。同时，在治疗肥胖型糖尿病的中，西格列汀具有减轻体重,改善心肌纤维化、抑制氧化应激,减少心脏脂肪酸升高[15]。因此，西格列汀在治疗2型糖尿病患者中不仅不会增加心脑血管疾病，而且可以延缓和改善血管内皮损伤，对心脑血管具有保护作用。

2 西格列汀的耐受性和安全性

鉴于西格列汀在2型糖尿病治疗中逐渐扮演重要角色，西格列汀的耐受性和安全性越来越受到关注；西格列汀的常见副作用有鼻咽炎、头痛、恶心、过敏和皮肤反应，类似于胰腺炎和超敏反应等严重不良反应是十分罕见的。

2.1 低血糖风险

对于所有的降糖药物的研究，低血糖是最为感兴趣的不良反应。西格列汀在临床应用中相对于其他口服降糖药物的主要优势是不会产生低血糖反应[16]。在分析西格列汀的不良反应中，应排出其他引起低血糖反应的诱因，以免影响结果。西格列汀在增加GLP-1和GIP的作用过程中具有葡萄糖依赖性，当血糖水平降低时，GLP-1不会促进胰岛素分泌，也不会抑制胰高血糖素分泌，故发生低血糖反应很少见。单独或联合二甲双胍降糖治疗时低血压发生率不会增加，在已报道的低血糖事件中，只有在西格列汀联合磺脲类时低血糖的发生率为4.7%增加到13.8%，联合胰岛素时低血糖发生率为9.6%。

2.2 对胰腺相关疾病的影响

现在很多报道比较糖尿病患者和非糖尿病患者发生胰腺相关疾病的风险。我们研究长期单独使用西格列汀或与二甲双胍联用是否增加胰岛淀粉样蛋白沉积和β细胞毒性及是否诱导胰腺导管增生、胰腺炎、胰腺上皮化生或肿瘤的风险。将糖尿病小鼠随机分别4组，分别为未治疗组(n=21)、西格列汀组(n=25)，二甲双胍组(n=24)、二甲双胍联合西格列汀组(n=24)。观察1年其胰岛淀粉样蛋白沉积、β细胞释放胰岛素的情况及外分泌胰腺病理改变等指标。结果显示治疗不会增加淀粉样蛋白沉积,阻止淀粉样蛋白诱导β细胞损失。单独使用西格列汀组或与二甲双胍联合组其沉积程度与未经处理的小鼠相似。在治疗组中观察并没有出现胰腺导管增生、胰腺炎,导管上皮化生或肿瘤的风险。因此,长期西格列汀治疗并不增加淀粉样蛋白的形成。这说明,西格列汀在治疗2型糖尿病中有保护β细胞,但没有外分泌胰腺的副作用。对于长期使用西格列汀我们现在还没有观察到增加胰腺炎、胰腺导管增生、化生或肿瘤等风险[17]。然而,对于西格列汀是否会在高血糖条件下导致不利的外分泌胰腺病理学改变需要进一步分析。

自从美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病协会(EASD)达成共识，DPP-4抑制剂在糖尿病治疗指南中有快速的进展，西格列汀作为治疗2型糖尿病使用二甲双胍治疗之后二线降糖药物，与其他(磺脲类、GLP-1受体激动剂、噻唑烷二酮、胰岛素等)有效抗高血糖药物相同地位，无明显诱发低血糖、体重增加、心脑血管疾病及胰腺相关疾病的风险。

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