3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物合成研究进展

向诗银，杨水金

(1. 湖北师范学院文理学院；2. 湖北师范学院化学与环境工程学院：湖北黄石 435002)

近年来众多研究表明， 3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物可以制成降压药、钙拮抗剂和αla-拮抗物等,具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、消炎等生物活性。1893年,Biginelli首次报道了由乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在浓盐酸催化下缩合反应得到3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，此后这一合成方法称为Biginelli反应。该反应是在浓盐酸催化下在乙醇的回流下，乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲缩合反应得到产物，此方法操作简单，但是反应时间过长且收率低(20%～50%)，为了提高收率并且减少反应时间，人们对其所用催化剂进行了诸多研究，取得了良好效果。

本文介绍的催化剂主要包括有机催化剂和无机催化剂等。无机催化剂对产物具有良好的催化活性，并且催化剂容易制得，可以重复利用，对环境破坏小。有机催化剂可以重复利用，并且产物易于纯化。

1　无机催化剂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物

1.1　无机酸催化剂

1.1.1高氯酸[1]

以高氯酸催化剂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的最优条件为：n(醛)=0.02 mol，n(醛)∶n(酮酸酯)∶n(脲)=1∶1∶1.5，催化剂用量0.7 g，在20 mL冰醋酸中，76～78 ℃的条件下反应3.5 h。其反应收率87.7%。由此可知，该催化剂对于合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物具有良好的催化活性，且减少了反应时间，提高收率，操作更加简便。

1.1.2磷钨钼酸[2]

以磷钨钼酸催化剂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的最优条件为：n(脲)=0.037 5 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1.2∶1.5，催化剂用量为反应物总质量的1.5%，在20 mL无水乙醇中60 ℃的条件下反应1 h。其反应收率为44.6%。磷钨钼杂多酸对目标产物具有较好的催化活性，与Biginelli反应相比，反应时间短且收率较高。

1.2　无机盐催化剂

1.2.1三氯化铝[3]

以三氯化铝催化剂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的最优条件为：n(脲)=0.03 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1∶1.5，催化剂用量为0.78 g，在20 mL无水乙醇和1滴浓盐酸中回流3 h，反应收率95.2%。三氯化铝对目标产物具有良好的催化活性，使该反应收率提高，操作更加简便。

1.2.2三溴化铟[4]

该反应的最优条件为:4 mmolβ-二酮、4 mmol醛、312 mg(5. 2 mmol) 脲，催化剂用量为142 mg(0. 4 mmol, 摩尔分数10%)三溴化铟，10 L无水乙醇，加热回流。与经典的Biginelli反应比较，操作简单，收率高。

1.2.3高氯酸镁[5]

以高氯酸镁催化剂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的最优条件为：n(脲)=0.006 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=5∶5∶6，催化剂用量为0.5 mmol，在10 mL乙腈中回流4 h。其反应收率为92%。高氯酸镁对目标产物具有良好的催化活性，可以使反应温和，且操作简便，产物容易提纯，催化剂可以重复利用，比较符合绿色化学的要求。

1.2.4三氯化铁[6]

在微波辐射下，三氯化铁作催化剂，反应的最优条件为：β-酮酸酯=5 mmol, 芳香醛=5 mmol 和脲=450 mg(7.5 mmol) , 用10 mL无水乙醇做溶剂，催化剂用量为1 mmol的三氯化铁，10 g硅胶，中低档微波270 W间歇辐射5次，每次2 min。所得产物收率为80%～90%，该实验工艺简单，收率高，纯度高。

1.3　无机盐水合物催化剂

1.3.1六水三氯化铁[7]

以六水三氯化铁催化剂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的最优条件为：n(苯甲醛)=0.05 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1∶1.5，催化剂用量为0.03 mol，在40 mL无水乙醇和3滴浓盐酸中加热回流4 h。所得反应收率为93.8%。六水三氯化铁对催化合成该产物具有良好的催化活性、六水三氯化铁作催化剂改良了经典的Biginelli反应，减少了反应时间，操作简便，产率提高；相比较经典的Biginelli，反应收率提高了20%～50%，对于脂肪醛收率有明显的提高；且该催化剂容易制得、成本低；Fe3+对环境无伤害，符合绿色化学的标准。

1.3.2六水合氯化钴[8]

以六水合氯化钴催化剂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的最优条件为：n(苯甲醛)=0.01 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1∶1，催化剂用量为0.002 5 mol，在20 mL无水乙醇和1滴浓盐酸中加热回流4 h。所得反应收率为96%。由此可见，六水合氯化钴对目标产物具有良好的催化活性，缩短了反应时间，操作工艺简单，收率明显提高。当CoCl2·6H2O作催化剂时，用乙酰丙酮代替醛反应，也可以得到3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物且收率为89%～98%。

1.3.3水合氯化镧[9]

水合氯化镧催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的最优条件:n(苯甲醛)=0.01 mol,n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲) =1∶1∶1.5,催化剂用量为0.005 mol,在20 mL无水乙醇和1滴浓盐酸的条件下加热回流5 h。其反应收率为95.0%。水合氯化镧对目标产物具有良好的催化活性，对比经典的Biginelli反应，该反应中催化剂水合氯化镧廉价易得、反应时间缩短、收率提高、操作工艺简单等优点，该催化剂为合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物提供了方便、快速、有效的方法。

2　有机催化剂催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物

2.1　有机酸催化剂

2.1.1氨基磺酸[10]

用氨基磺酸做催化剂时反应的最优条件为：n(脲)=37.5 mmol,n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1.2∶1.5,催化剂用量为0.6 g,无水乙醇为溶剂，反应温度60 ℃，时间45 min。其收率为91.2%。该催化剂对于目标产物具有良好的催化活性；相比较传统的Biginelli反应，该催化剂廉价易得，且使反应时间减少，收率增加。

在超声波下，氨基磺酸作催化剂[11]，该反应的最佳反应条件为：n(脲)=0.03 mol,n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲) =1∶1.2∶1.5,催化剂用量为0.6 g,无水乙醇做溶剂，超声波的功率为120 W,辐射时间为45 min。其收率为98.4%。该催化剂对目标产物具有非常好的催化活性且廉价易得，反应时间较短，收率较高。

在微波辐射下，氨基磺酸作催化剂[12]，反应的最优条件为：n(苯甲醛0.02 mol)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素) = 1.0∶1.2∶1.5，催化剂用量为0.8 g，微波功率240 W，辐射时间为4 min，20 mL的无水乙醇做溶剂。其收率为94.2%。该反应具有时间短，操作简单，收率高等优点。

2.1.2三氯乙酸[13]

以水作溶剂，该反应的最优条件为：n(苯甲醛25 mmol)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1.0∶1.5∶1.6，催化剂用量为3.0 g的三氯乙酸，7 mL 水，3 mL的无水乙醇，在60 ℃条件下反应4 h。其收率为91.6%。该反应中催化剂对目标产物具有良好的催化活性，溶剂可以重复利用，反应时间短，收率高。

2.1.3对甲苯磺酸[14]

该反应的最优条件为：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n( 尿素0.037 5 mol)=1.0∶1.2∶1.5，催化剂对甲苯磺酸的用量为0.8 g，无水乙醇为溶剂，反应温度70 ℃，反应时间50 min。其收率为86.9%。对甲苯磺酸容易制得，对目标产物具有比较好的催化活性；并且具有反应时间短，收率高等特点。

2.2　中性有机化合物

2.2.1二丁基氧化锡[15]

该反应的最优条件为：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素15 mmol)=1.0∶1.0∶1.5，催化剂二丁基氧化锡的用量为0.1 mmol，反应温度100 ℃，反应时间2 h。其收率为94%。该反应具有时间短，收率高，操作简单，并且催化剂重复利用等优点。

2.2.2离子液体1-丁基-3-甲基咪唑氟硼酸盐和氟磷酸盐[16]

该反应的最优条件为：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1.0∶1.0∶1.5n(尿素)=0.037 5 mol，离子液体1-丁基-3-甲基咪唑氟硼酸盐和氟磷酸盐做催化剂，反应温度100 ℃。其收率为84.6%～95.1%。该反应中操作工艺简便,反应时间短,产物易于纯化。

3　展望

众多的研究表明3，4-二氢嘧啶-2-酮衍生物可以制成降压药、钙拮抗剂和αla-拮抗物等, 还具有抗菌、抗毒、抗肿瘤、消炎等生物活性，因此受到化学工作者的广泛关注。从近年来对3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物研究来看，用有机催化剂和/或无机催化剂催化合成3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物取得了一定的成效，但是要得到一个高效、快捷、简单的方法催化合成3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，化学家们在未来还有很远的路要走。

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