肥胖对男性生殖功能影响机制的探讨

于海涛，王舒然

(吉林医药学院营养与食品卫生教研室，吉林 吉林 132013)

·综 述·

肥胖对男性生殖功能影响机制的探讨

The mechanism of obesity on male reproductive function

于海涛，王舒然*

(吉林医药学院营养与食品卫生教研室，吉林 吉林 132013)

肥胖是多种疾病的危险因素，近年来，肥胖对生殖功能的影响也受到广泛关注，肥胖已被确定为女性不孕的危险因素，而对男性生殖功能的影响也逐渐受到关注。肥胖对男性生殖功能的影响是多方面的，本文主要针对肥胖影响男性生殖功能的几个可能机制：肥胖对生殖器官发育及功能的影响，肥胖对精子发生的影响，肥胖引起生殖细胞氧化损伤以及肥胖的遗传因素对生殖功能影响的几个机制进行探讨。

肥胖;生殖;男性不育

肥胖是人体脂肪过度蓄积的一种状态，近年来，随着肥胖人口数量的飞速增长，肥胖问题已经成为一个世界性问题。美国有30%的人口处于肥胖状态，WHO的一项统计数字预测，到2014年世界将有7亿肥胖人口，而且肥胖也是多种疾病的危险因素，如糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、癌症等。此外，肥胖是目前被证实的女性不孕的危险因素[1-2]。而且，有研究表明，肥胖也与男性精子数量减少有关，影响男性的生殖功能[3]。WHO的调查报告显示，在生育年龄的夫妻15%存在不育现象，其中男性不育因素占50%。过去几十年，男性精液量在全球都呈下降趋势[4-5]，且其原因也没有定论，而肥胖在全球的增长与男性生殖功能普遍降低的现状之间的联系也受到研究者们的广泛关注，因此，肥胖也成为男性不育的一个可能原因。国内外的研究者们针对肥胖与男性生殖功能间的关系进行了大量研究，本文针对肥胖与男性生殖功能之间的关系以及作用机制进行综述。

1 肥胖对生殖器官发育及功能的影响

有研究显示[6]，男性在儿童及青少年期肥胖会影响生殖器官的发育，引起生殖器官发育迟缓，严重者还会引起内分泌功能紊乱，影响下丘脑-垂体-睾丸轴的调节功能。动物实验研究发现，肥胖引起的下丘脑-垂体-性腺轴发育不良，在体重降低后生殖功能也不能恢复。临床上发现，肥胖青少年血清睾酮水平降低，青春期是男性生殖器官发育的关键时期，因此，肥胖导致的激素水平变化可能会影响生殖器官系统的发育，进而影响其成年期的生育力。

有研究认为[7]，心血管系统疾病可引起男性勃起功能障碍，肥胖作为心血管系统疾病的危险因素与男性勃起功能障碍也有一定的相关性，调查显示在男性勃起功能障碍的患者中有79%是超重或者肥胖的患者。在一份Bacon CG等[8]做的调查统计中，肥胖与勃起功能障碍之间的相关指数为1.3。Khoo J等[9]通过给予超重肥胖男性低脂低能饮食发现，体重降低对于男性的勃起功能有改善作用。

2 肥胖对精子发生的影响

2.1 肥胖与精液质量

近年来，肥胖的流行与全球性男性精子质量下降的趋势之间的关联性吸引了研究者们的目光，研究认为，BMI与精子质量变化存在相关性[3,10-11]。在西方国家，男性精子数量以每年1.5%的速度减少[4-5]，一项1940年至1990年的Meta分析结果显示[12]，在这50年间男性的精液质量下降，这些都反映了男性生育能力的下降。现有的研究中主要通过检测精子浓度、总精子数量、精液量、精子运动性及精子形态学等常规精液指标来反映精液质量。Hammiche F等[13]检测450名低生育力男性的精子参数发现，肥胖者的精液量、精子浓度、总活动精子量与体重呈负相关。一项针对701名男性精子质量与饱和脂肪酸摄入量之间关系的研究发现[14]，饱和脂肪酸摄入较多的人有着更低的精子浓度和总精子量，且存在剂量反应关系。虽然大量的研究表明，精液参数与BMI有相关关系[13,15]，但也有部分研究[11,16]认为两者之间无显著相关，结果仍存在争议。

2.2 肥胖与生殖内分泌激素

超重和肥胖被认为与体内生殖内分泌激素的改变有关，生殖激素主要包括睾酮(testosterone)、游离睾酮(free testosterone)、雌二醇 (estradiol)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、抑制素B(inhibin B)及性激素结合球蛋白 (SHBG)。肥胖会影响促性腺激素释放激素(GnRH)、LH、FSH的分泌，继而会影响睾丸间质细胞和支持细胞的功能，阻碍性激素的释放及干扰精子的形成和成熟。有研究表明，BMI与睾酮呈负相关[11,17]，而与雌激素类呈正相关[18]，此外，与SHBG也有相关性[18]。Jensen TK等[19]对普通正常群体进行的精子质量及激素水平研究发现，血清睾酮、性激素结合蛋白、抑制素B均随着BMI增加而降低。Häkonsen[20]和Chavarro等[21]均发现肥胖与体内雌激素雌二醇水平呈正相关，与雄激素游离睾酮水平呈负相关。有研究认为，肥胖基因编码的特异蛋白——瘦素蛋白可作用于下丘脑，对内分泌、生殖和造血功能有调节作用。睾丸间质组织中最重要的细胞是睾丸间质细胞(Leyding细胞)，在下丘脑-脑垂体的调节下主要合成雄性激素-睾酮，高水平的瘦素可抑制睾丸Leyding细胞合成睾酮(T)。

2.3 肥胖影响精子发生的机制

肥胖影响哺乳动物生殖的原因主要是体内性激素的变化，具体的作用机制可能是通过影响一些激素水平，如总睾丸酮、游离睾酮、FSH、LH、抑素B、性激素结合蛋白、雌二醇等，这些激素可能通过下丘脑-垂体-性腺轴发挥作用，从而影响精子的产生。精子发生的主要部位是睾丸，而睾丸的生精及合成雄激素两大功能都受到下丘脑-垂体-睾丸轴的反馈和负反馈调节。睾酮可以抑制LH、FSH 的分泌，LH促进睾丸间质细胞合成睾酮，FSH则控制支持细胞的调节精子生成作用。大剂量睾酮通过负反馈机制抑制促性腺激素的分泌，并导致射精中的精子数量大量减少。减少的睾酮水平导致睾酮诱导的对下丘脑和垂体的分泌活性负反馈圈减弱，分泌的GnRH总量与FSH/LH增高，而LH、FSH 以及睾酮的协同作用对维持正常生精和生精再激活必不可少。正常体重男性体内雌激素水平极低，但肥胖男性雌酮和雌二醇水平升高，原因可能是肥胖者脂肪组织多，睾酮在脂肪组织中被芳香化酶转化为雌二醇，其结果是男性肥胖者体内睾酮水平降低，而雌二醇水平升高，多余的雌激素会影响精子的形成、附睾精囊等男性生殖系统的功能。此外，多余的雌激素还可以作用于下丘脑，对垂体合成的FSH和LH产生负反馈调节作用，使睾酮分泌减少，从而引起生殖功能障碍。

3 肥胖引起生殖细胞氧化损伤

肥胖是一种全身性氧化压力(Oxidative stress)增加的状态[22]，活性氧(ROS)的产生对精子功能有负面影响[16]，研究表明[23]，氧化压力增加对精子膜脂质过氧化、染色质密度和DNA完整性等有负面影响。 La Vignera S等[10]对50名肥胖和50名正常男性的精液参数和精子生殖细胞氧化损伤情况进行分析发现，超重和肥胖男性的精子能动性降低，有活力精子数量较少；低精子线粒体膜电位MMP的精子数量较多，肥胖男性的分泌磷脂酰丝氨酸(PS)(细胞凋亡的早期信号)的精子数量较多，超重和肥胖男性异常染色质密度的精子数量较多，而只有肥胖男性带有DNA碎片的精子数量升高。Chavarro JE等[21]也报道过肥胖男性有更严重的DNA损伤。

动物实验[24]研究大鼠睾丸氧化应激损伤与生殖功能关系，研究通过建立饮食诱导肥胖模型，确定肥胖是否引起生精细胞凋亡。结果表明，正常大鼠睾丸生殖细胞的自发凋亡过程受到细胞色素C(Cytochrome c)和细胞凋亡蛋白酶-3(Caspase-3)的调节。Cytochrome c线粒体呼吸链的重要组成部分，具有传递电子功能。Cytochrome c也具有引起细胞凋亡的功能，主要由于Cytochrome c自线粒体外膜释放，引起Caspase-3被激活，引发Caspase级联反应，激活下游的Caspase。Caspase是引起细胞凋亡的主要蛋白酶家族，而Caspase-3是关键酶，活化的Caspase-3可以降解多种胞内蛋白，除了降解各种蛋白酶，Caspase-3还可利用其蛋白酶降解核酸酶的抑制剂，使Caspase活化的DNA 酶释放并活化进入细胞核，在核小体直接降解DNA。Cytochrome c从线粒体释放到胞质是细胞凋亡的关键步骤。因此，线粒体在细胞凋亡过程中发挥重要的作用，线粒体膜通透性增加，膜电位降低，细胞内NOS生成增多，ATP酶活性降低，膜间蛋白Cytochrome c释放到胞浆中，激活Caspase-3等凋亡相关因子，引起凋亡的发生。实验发现，肥胖组大鼠Cytochrome c与Caspase-3表达显著增加，可能参与了生殖细胞凋亡的调控。

其可能机制为肥胖引起机体氧化压力增加，睾丸发生线粒体损伤，进而引起生殖细胞发生凋亡。实验发现，精原细胞和精母细胞凋亡，间质细胞和精子未见凋亡。以上研究都表明了肥胖男性的精子发生氧化损伤，引起了生殖细胞凋亡。线粒体在这一过程中起着重要作用，但对于线粒体损伤对生育力的影响以及促进线粒体的健康对人类生育力作用的研究较少，此外，体重增加对线粒体的损伤作用、早期生殖细胞凋亡及染色质密度等的影响机制还没有定论。

4 肥胖的遗传性因素对不育的影响

肥胖是由遗传性因素和环境因素共同作用导致的，这一过程受到多个基因与饮食和运动等环境因素的相互作用的影响。遗传因素既可以导致肥胖，又会导致不育，而这个遗传因素对不育的影响可能超过了肥胖本身对不育的影响。例如，由于遗传性因素导致肥胖和不育的染色体疾病Bardet-Biedl (巴尔代-比德尔)综合征。肥胖可使睾丸基因的mRNA的表达发生改变，而这种改变对生殖过程起决定性作用。

综上，肥胖对男性生殖功能的影响具有重要的理论与应用价值，肥胖降低男性生殖功能的机制研究对于进一步治疗及预防男性生殖功能减退有着重要的社会意义。在肥胖引起男性生殖功能的各项可能机制中，生殖系统氧化损伤以及肥胖引起的生殖激素紊乱对精子发生的影响是现阶段研究的热点。在生殖系统氧化损伤过程中，肥胖引起的线粒体的损伤对生殖功能的影响以及肥胖在此过程中的作用研究还很少，因此，从分子学层面上研究肥胖引起线粒体损伤对生殖系统的影响将成为未来研究的重要方向。

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1673-2995(2014)01-0055-04

于海涛(1986-)，女(汉族)，助教，硕士.

王舒然(1968-)，男(汉族)，教授，博士.

R723.14

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2013-12-11)