2型糖尿病与恶性肿瘤发病的相关性及其机制

张洪艳,张春梅,孙永宁＊

(1.成都中医药大学,成都610075;2、上海交通大学附属第六人民医院,上海200233)

近年来研究发现,2型糖尿病患者中恶性肿瘤的发病率明显高于正常人群。糖尿病糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及免疫力的降低,促进了恶性肿瘤的发病。糖尿病诱发恶性肿瘤的报道较多,现对2型糖尿病与恶性肿瘤发病的相关性及机制做如下探讨。

1 糖尿病人群恶性肿瘤的发病特点

目前对糖尿病诱发恶性肿瘤的研究[1]表明,糖尿病诱发恶性肿瘤的发病率明显高于普通人群,第一位为消化道肿瘤。王爱萍等[2]对201例2型糖尿病患者的临床资料进行分析发现,2型糖尿病合并恶性肿瘤者占57例,且以消化道肿瘤患病率最高。证实了2型糖尿病与恶性肿瘤的相关性。也有研究[3-4]显示,2型糖尿病伴发消化系恶性肿瘤中,肝癌的患病率最高。但也有报道称胃癌和胰腺癌为2型糖尿病的高发肿瘤[5]。叶建新等[6]研究2006年1月—2011年4月之间入院的49例胰腺癌、98例肝癌、112例胃癌和125例结直肠癌患者糖尿病患病率,并随机抽查同期骨科年龄、性别等条件相似的住院患者100例作为研究对照。分析发现,消化系统恶性肿瘤患者的糖尿病患病率明显高于对照组,胰腺癌组中合并糖尿病最高,肝癌与胃癌次之。Zhang等[7]对浙江嘉兴地区7 950例2型糖尿病患者进行临床观察,发现中国人群2型糖尿病患者能够增加消化系统尤其是胃癌和胰腺癌的发生风险。可见,糖尿病与恶性肿瘤两者之间具有明显相关性,且以消化系统恶性肿瘤多见。

2 2型糖尿病诱发恶性肿瘤可能机制的现代医学认识

2.1 高血糖 血糖代谢途径中产生氧自由基,正常状态下可被相关的酶如过氧化物酶、超氧化物歧化酶等清除。而高血糖状态能够导致大量氧自由基的产生,氧自由基增多,使细胞处于氧化应激状态,通过激发多元醇通路、蛋白激酶C、晚期糖化终产物,造成DNA氧化损伤和突变,影响细胞的修复和凋亡,使细胞无限增殖,发生肿瘤[8]。同时,机体长期高血糖状态可作为营养基促进肿瘤细胞生长。而恶性肿瘤患者中并发2型糖尿病者肥胖发生率较高,手术后并发症和病死率也较高,可能与长期高血糖刺激及脂联素水平降低,抗炎能力降低,导致炎症的发生有关[9]。梁文霞等[10]分析22例糖尿病合并恶性肿瘤患者的临床资料,发现75%的胃癌患者存在早期血糖控制欠佳。可见,高血糖在恶性肿瘤的发病中起重要作用。

2.2 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性下降,产生更多胰岛素才能发挥相同的生物效应,从而使机体的胰岛素水平增加的状态。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节,同时也与恶性肿瘤的发生密切相关。胰岛素是体内调节糖类脂类氨基酸代谢的重要物质,刺激葡萄糖和其他营养物质的吸收,抑制糖异生和脂肪分解,调节基因表达和蛋白质合成。胰岛素能够抑制胰岛素生长因子结合蛋白的合成,从而提高胰岛素生长因子的活性。胰岛素生长因子与胰岛素样生长因子结合蛋白结合,激活下游因子包括促丝裂素活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶的多种下游信号途径,促进细胞增殖[11]。动物实验研究[7]表明,高胰岛素水平能够促进实验动物体内癌细胞的增殖。同时大量临床研究[12-14]也显示,多种恶性肿瘤与高胰岛素血症呈正相关。

2.3 胰岛素样生长因子(insulin growth factor-1 IGF)胰岛素也可通过胰岛素样生长因子尤其是IGF-1作用促进细胞增殖,抑制胰岛素样生长因子结合蛋白合成,使胰岛素样生长因子的水平增多。IGF-1属于促有丝分裂剂,能够调控细胞周期,促进DNA的合成。加速细胞G1期到S期的转变,增加活跃周期细胞数目,促进细胞增殖。正常细胞与癌细胞均可表达胰岛素生长因子样受体蛋白,与胰岛素结合后能够促进癌细胞的增殖。同时它还能抑制细胞凋亡,IGF-1使癌变倾向的细胞逃避凋亡,导致细胞增殖与凋亡失衡,细胞无限增殖,导致肿瘤的形成[15]。

2.4 高尿酸血症 近年来研究[16]发现,高尿酸与肿瘤的发生有密切关系。过量尿酸转运至细胞,引起基因重塑,基因突变导致恶性肿瘤的发生。尿酸和胰岛素都可以作为预测肿瘤发病的指标。同时高尿酸还能够抑制脂联素的合成,降低循环中脂联素的水平。而脂联素是一种抗炎症蛋白,在2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗患者体内该因子水平下降,增加多种恶性肿瘤的患病风险[17]。同时,血清尿酸水平增高与前炎症因子C反应蛋白也有相关性,2型糖尿病患者中能够发现C反应蛋白和血清尿酸水平的共同升高。而C反应蛋白的增高,增加了胃癌、肺癌及肾脏肿瘤的发生风险。日本的一项研究[18]表明,痛风患者的血瘦素水平降低,Fruehwald-schultes认为瘦素能够直接抑制肾脏尿酸的分泌[16]。可见,尿酸水平升高能够通过多种途径促进恶性肿瘤的发生。

2.5 其他 近年来有学者认为,脂肪细胞功能紊乱导致肥胖诱导的炎症反应,使血管内皮生长因子(VEGF)的表达上调,从而促进新生血管形成并促进肿瘤生长,也是癌症与 2型糖尿病相关的重要方面[15]。瘦素为肥胖基因的表达产物,能够通过ERK,JNK和STAT3途径促进癌细胞增殖,也可以通过下调癌细胞XOR促进增殖和肿瘤形成。基因突变能够导致瘦素表达减少或出现瘦素抵抗,均导致肥胖和2型糖尿病的发生。肥胖者中瘦素水平下降能够抑制肾脏尿酸清除率,导致高尿酸血症,增加癌症的发病风险。2型糖尿病患者病程较长时,出现肾脏病变,肾小球滤过改变,影响尿酸的排泄,尿酸水平升高,与恶性肿瘤的发病有关。同时,作为脂肪细胞因子的脂联素也与恶性肿瘤的发生有密切关系。小鼠实验中观察到,注射脂联素能够有效抑制肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管的形成[16]。因此,2型糖尿病患者体内脂联素水平的降低可能也参与恶性肿瘤的发生。

总之,高血糖能够通过氧化应激诱导基因突变,长期高血糖状态可作为营养基促进肿瘤细胞生长,血中过高的胰岛素水平及胰岛素样生长因子(IGF)的生物活性升高也促进肿瘤生长。其他可能因素如瘦素、脂联素、内皮素、机体抗肿瘤免疫功能下降、各种微量元素的缺乏等也参与恶性肿瘤的发病。

3 恶性肿瘤与糖尿病相关性的中医病因病机

2型糖尿病与肿瘤的发病有共同的危险因素,包括遗传、年龄、肥胖,大量饱和脂肪酸的摄入,饮食精细、久坐、吸烟、心理因素等[19]。从中医学角度可以概括为禀赋不足、年老体虚、饮食不节、情志失调等。恶性肿瘤与2型糖尿病有共同病机,即虚、痰、瘀是二者发生发展的主要病机。虚即气血阴阳亏虚,又分为不同脏腑的气血阴阳亏虚,其中脾肾亏虚最为重要。早在《内经》中就提出,“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”。因此气血阴阳亏虚,阴阳气血和脏腑的生理不平衡,影响气机,导致气郁、湿郁、痰郁、热郁、血郁、食郁等郁证。此6种病理性产物均与癌变有关[20],是2型糖尿病与恶性肿瘤发病的根本。痰与瘀既是病理产物又是致病因素。饮食不节,脾虚不运,痰湿内生,痰湿作为病理产物蓄积体内,阻碍气血津液的布散,可致瘀血阻络,同时气虚血运无力,也可致瘀。瘀血痰浊内蕴,蓄积体内,可致糖尿病并发症的出现及不同部位恶性肿瘤的发生。同时,血瘀痰浊阻络,代谢受阻,瘀毒内生,导致恶性肿瘤的发病。因此,2型糖尿病与恶性肿瘤的发生有共同的病机,二者之间关系密切。

4 结论

2型糖尿病和恶性肿瘤是影响人类健康的头号杀手,对二者关系的探讨成为目前医学界研究的热点。大量研究已经表明,糖尿病诱发恶性肿瘤的发病率明显高于普通人群,发病率最高的为消化道肿瘤,其中以肝癌、胃癌及胰腺癌为主。2型糖尿病诱发恶性肿瘤的机制主要包括长期高血糖、胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子水平的改变、糖尿病肾病导致的高尿酸血症等,都以不同的机制促进恶性肿瘤的发生。有报道称,2型糖尿病脂肪细胞功能紊乱,导致脂肪细胞因子的分泌异常可能也参与了恶性肿瘤的发生。目前,中医学对于2型糖尿病与恶性肿瘤的相关性及机制的研究较少,但二者之间有共同的病因病机。禀赋不足、年老体虚、饮食不节、情志失调为主要病因,虚、痰、瘀是二者发生发展的共同病机。对于二者相关性分子机制的研究尚不成熟,需要大量的基础与临床研究证实。

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