帕金森病轻度认知障碍研究进展

刘建安 综述 徐江涛 审校

1新疆医科大学研究生院，新疆乌鲁木齐 830000；2兰州军区乌鲁木齐总医院，新疆乌鲁木齐 830000

帕金森病轻度认知障碍研究进展

Advances in research of mild cognitive impairment in Parkinson's disease patients

刘建安1综述 徐江涛2审校

1新疆医科大学研究生院，新疆乌鲁木齐 830000；2兰州军区乌鲁木齐总医院，新疆乌鲁木齐 830000

在非痴呆帕金森病人中，轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)非常普遍。然而，由于研究方法不同和缺乏统一的诊断标准，目前对于帕金森病轻度认知障碍(mild cognitive impairment in Parkinson's disease，PD-MCI)的发病率和临床特征等方面的看法不尽相同。一般来讲，有MCI的帕金森病人所表现出的认知损害，其认知域包括执行功能、注意力、视觉功能等方面。PD-MCI实际的临床表现也是多种多样的，大多数表现为单一性非记忆功能损害。PD-MCI，尤其是后部皮质的病变，可能是帕金森病人最终发展为痴呆的高危因素。

帕金森病；痴呆；轻度认知障碍

帕金森病是一种神经退行性疾病，在未来20年中，其发病率将会增长一倍以上[1]。尽管Parkinson本人当初并没有描述帕金森病患者智能受损的情况，但是现在人们已经普遍认为认知功能障碍是帕金森病患者的常见表现。事实上，帕金森病的非运动症状与其运动症状对患者的影响同样重要，帕金森病的非运动症状不仅包括认知功能损害，而且包括情感障碍、精神症状、睡眠障碍和自律功能障碍等[2]。早期关于轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)的研究强调其在整体认知功能和日常功能中记忆的损害，并且认为MCI是阿尔茨海默病的前驱阶段[3-4]。人们对帕金森病认知功能损害关注度的增加以及对于MCI标准的认识的发展为进一步研究帕金森病轻度认知障碍(mild cognitive impairment in Parkinson's disease，PD-MCI)铺平了道路[5]。研究表明PD-MCI出现在帕金森病人认知衰退的早期阶段，而且是其最终发展为痴呆的一个独立危险因子[6]；非多巴胺能神经递质，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素和五羟色胺是引起非运动症状的关键物质，这也为针对治疗认知和情感症状药物的研究提供了理论依据[7]。由于在人口学研究、神经心理学测试和对帕金森病临床表现的认识中，人们对PD-MCI的认识不尽相同，从而使得对于这些研究的解读变得非常困难[8]。另外，关于是否所有的PD-MCI都会进展为痴呆，以及在其是否存在遗传易感性和潜在的神经病理学基础等方面还没有定论[9]。由于前期的研究基础不足，关于PD-MCI标准的内容明显不够成熟，需要的诊断标准首先应该能够筛选出为临床调查研究和尝试治疗所需的标准统一的人群队列[10]。目前需要对PD-MCI的临床进程、治疗的反应性和认知域的子项目等方面展开研究[11]。本文将从PD-MCI的发病机制入手，全面回顾其临床表现、诊断、治疗等方面的最新进展情况。

1 帕金森病轻度认知障碍的发病机制

非痴呆帕金森病认知损害的病因一般包括多巴胺能类、胆碱能类神经递质的改变，边缘系统、皮质及其他系统Lewy体、神经突的改变、淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结等神经病理学病变以及脑血管疾病等[12]。多巴胺能类神经递质的改变与患者执行功能受损关系密切。执行功能可以反映大脑额叶的损害，特别是背外侧前额皮质的损害，这种损害最终导致黑质纹状体多巴胺通路和中脑皮质通路的退化[13]。低多巴胺能状态，如启动多巴胺能治疗之前、撤除左旋多巴或其他多巴胺能药物之后及突然药物减量等都会引起执行功能的紊乱，导致精神活动灵活性降低和工作记忆受损[14]。帕金森病相关的认知损害中除了多巴胺胆碱能系统，其他部位往往也会受到影响：Mirnatec基底神经核退化、皮质胆碱能活性降低、额叶和颞叶胆碱乙酰转移酶活性下降等[15]。以上缺陷与帕金森病注意力、学习能力和记忆力的损害相关。

迄今为止，对于PD-MCI的神经病理学研究非常有限。这其中最为经典的是美国著名学者Brak和他的团队对帕金森病神经病理学进展阶段性的描述。这项研究中涉及到早期(被其称为第三阶段)引起认知变化的脑区域病变，这一阶段的特征性变化就是黑质密部以及前脑基底部大细胞核团中投射神经元的病变。根据这项研究得出的结论，前脑基底部和前额皮质中的胆碱能缺陷可能是导致帕金森病部分认知损害的原因[16]。但是Adler却通过在8个病例中对Lewy体病变的观察发现PD-MCI在神经病理学方面的异质性，这8个存在认知损害的帕金森病例，其Lewy体病变是不同的，其中5个累及边缘系统/新皮质；2例具有阿尔茨海默病的神经病理学改变[17]。

2 帕金森病轻度认知障碍的临床表现

PD-MCI认知功能损害的临床表现是多样化的，其范围和程度跨度很大，一般分为记忆损害类和非记忆损害类。

典型PD-MCI患者的主诉一般包括做事速度变慢、注意力集中能力下降和词汇寻找障碍。通过一般测试在PDMCI患者中发现的受损认知域通常有执行功能、精神活动速度、视觉空间能力、语言和记忆功能，其中最突出的是执行功能、注意力、精神活动速度、记忆力和视觉空间能力方面的问题[6]。执行功能包括计划能力、组织能力和目标引导行为的调节能力，这些依赖于额部纹状体环路的完整，后者包括诸如前额背外侧皮质和与之相连的基底神经节。这些不但是“皮质下痴呆综合征”的显著特点，也是PD-MCI的特点[18]。PD-MCI病人的语言功能相对减弱：自发语言信息量降低、对复杂语句理解能力下降、语言流畅性降低。这些都反应了额叶皮质概念形成功能的受损[19-20]。在记忆力方面，PD-MCI病人表现自由唤起功能受损导致的对新知识学习能力的减退，但这一缺陷可以通过对语义线索的寻找和识别而得到部分改善[21]。

PD-MCI的临床表现是异质性的，包括记忆损害类和非记忆损害类，有单一性损害，也有复合性损害。虽然一部分PD-MCI的病人表现更多的记忆性或皮质性损害，但总体来说，单一的非记忆性损害占主体。Caviness等的研究中单一认知损害的占67%，复合性损害的占33%；额部皮质功能或执行功能是最常见的受损域，接下来是记忆功能受损[7-9]。另一项关于PD-MCI的多中心协作研究中，Aarsland等[9]报告单一性损害发生率最高，达19.5%，而复合性损害仅为6.3%。

3 帕金森病轻度认知障碍的诊断

在目前还没有一个得到共识的诊断标准的情况下，PD-MCI的诊断主要依赖于其概念。一般来讲，它是指无帕金森病痴呆的认知损害综合征。现行的MCI的概念还不能明确说明应该用多少或者哪一个神经心理学工具进行评估，以及采用什么界限范围，但这些对于PD-MCI的诊断以及相关的研究都是非常重要的。在研究中，不同的测试方法、界定范围和分值不但会改变PD-MCI的病例数，也会改变对照组的病例数，而影响最终的研究结果[7]。

一些作为筛选PD-MCI/帕金森病痴呆的国际性测评工具相继推出，这其中包括MoCA，SCOPA-COG，PANDA，PD-CRS和DRS等[22]。其中MoCA是最早作为在普通人群中筛选MCI的工具，评定项目包括方向、执行功能、注意力、命名、语言抽象和视觉构建能力[23]。一些研究表明，尽管MoCA在筛选帕金森病痴呆方面有很好的操作性，而且敏感度也可以接受(83%)，但是在筛选PD-MCI时的特异度只有53%[24]。在另一项关于帕金森病人的研究中，114人中21人被诊断PD-MCI，MoCA，SCOPA-COG，和经过标化的MMSE在辨别帕金森病痴呆和非帕金森病痴呆、PD-MCI和认知正常的帕金森病方面表现优异；尤其在筛选PD-MCI方面表现最佳，敏感度90%，特异度75%，阴性预测值为95%[25]。SCOPA-COG的测试项目包括非语言性和语言性记忆、注意力、执行功能、语言流畅性和视觉空间功能，一项研究表明其对帕金森病认知缺陷是可靠和敏感的，不但可以测评前额皮质功能而且可以测评后部皮质功能[26]。马蒂斯DRS作为一个国际性认知测评工具重点是测评额叶功能，在筛选帕金森痴呆方面被广泛应用。在最近一项包括40名帕金森病人的研究中，DRS显示的敏感度是72%，特异度是86%[27]。

越来越多的人开始认识到，在帕金森病中，运动和非运动症状都可以影响认知功能进而影响PD-MCI的诊断[20-21]。

4 帕金森病轻度认知障碍的治疗

到目前为止，在专门针对PD-MCI临床治疗方面的研究是有限的。多巴胺能类药物如左旋多巴或多巴胺激动剂对一些PD-MCI的病人可能有效，如改善其执行功能，但对另外一些PD-MCI的病人却是无效或有害的[14]。一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心协作性研究表明雷沙吉兰对改善PD-MCI患者在执行功能和注意力等方面相关的认知功能有帮助[28]。还有研究表明，阿托莫西汀使一些注意力不足并多动症的非痴呆性帕金森病人在改善执行功能方面受益[29]。还有一些初步性的研究显示计算机游戏可以改善执行功能、注意力、视觉空间功能和记忆力方面的神经心理学测试成绩[30]。当然，这还需要更进一步深入的研究。

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2013-09-10

兰州军区医药卫生科研项目(LXH-2009024)

刘建安，硕士，主治医师。Email: liujianan813@sina.com

徐江涛，硕士，硕士生导师，主任医师，教授。Email: xu jiangtao1959@163.com