自噬在肝脏疾病中的作用

翁俊华，李 娟，徐江海

(河南省安阳市第五人民医院 肝病科，河南 安阳 455000)

自噬在肝脏疾病中的作用

翁俊华*，李 娟，徐江海

(河南省安阳市第五人民医院 肝病科，河南 安阳 455000)

自噬是胞质大分子物质和细胞器在膜包囊泡中降解的生物学过程，具有多种生理功能。近年研究表明，自噬和肝脏疾病的发生、发展有密切关系，预示自噬将成为肝脏疾病研究中的一个新热点。

自噬；肝脏疾病

自噬(autophagy)是胞质大分子物质和细胞器在膜包囊泡中降解的生物学过程，是细胞发展、分化、生存及保持能量动态平衡的重要途径，是调控新陈代谢的主要机制。近年来自噬与人类疾病的关系已引起足够的重视，最近的研究证明自噬在肝脏学占据重要位置。本文就自噬与肝脏疾病关系的研究进展作一综述。

1 自噬和肝脏缺血再灌注损伤及肝脏手术

肝脏缺血再灌注损伤发生在肝移植术、创伤、休克及部分肝脏切除术中，表现为损伤后的肝脏在血液和氧气输送后反而更严重。以肝脏切除术的患者为研究对象，发现进行缺血预处理的患者其肝细胞内自噬水平显著增加[1]，且术后恢复快、并发症较少。上述情况考虑与缺氧/复氧导致线粒体功能障碍，自噬活性增强及时清除有功能障碍的线粒体，促进细胞存活有关。老年患者之所以对缺血-再灌注耐受力差，部分原因是其机体作用中自噬活性降低[2]。肝脏肝小叶窦状隙内皮细胞对缺血最敏感[3]，但目前对肝脏肝小叶窦状隙内皮细胞中的自噬途径无相关研究，限制了进一步了解自噬在肝脏缺血再灌注损伤过程中的作用。

2 自噬和病毒性肝炎

研究表明体外感染丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus, HCV)的肝细胞和慢性丙型肝炎患者肝细胞中的自噬相关蛋白(微管相关蛋白轻链3, Light chain 3, LC3; 自噬蛋白5, autophagy 5, Atg5;Beclin-1)水平均增加，且与HCV基因型无关[4]。进一步研究发现HCV通过诱导非折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)激活自噬从而促进HCV RNA的复制，并抑制机体的固有免疫反应[5]。

同样，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)转基因小鼠和乙肝患者肝脏中的自噬水平明显高于未感染HBV的肝脏中的自噬水平[6]。产生这种现象的原因目前还不清楚，但值得肯定的是乙型肝炎病毒x蛋白(hepatitis B virus x protein,HBx)在HBV诱导的自噬中起着至关重要的作用[7]。与HCV不同，自噬在HBV存在的情况下可增强免疫反应。研究表明敲除感染HBV细胞的Beclin1、Atg7等自噬基因后，细胞内干扰素因子表达水平降低[8]。

3 自噬和急性肝损伤

在刀豆蛋白A诱导的急性肝损伤中，刀豆蛋白A不仅可以诱导肝细胞自噬性死亡，也可诱导肝脏内皮细胞自噬性死亡[9]。相反，在脂多糖/D-半乳糖诱导的急性肝损伤模型中，自噬可能具有保肝作用[10]。在同样的急性肝损伤的条件下自噬作用不同，考虑与诱导急性肝损伤及激活自噬信号通路不同有关，具体机制尚需进一步研究。

4 自噬和α-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏症及纤维蛋白原贮积病(FSD)

α-抗胰蛋白酶(alpha1-antitrypsin,α1-AT)缺乏症是一种遗传性疾病，表现为α1-AT的突变基因Z(a1-AT mutant Z gene, ATZ)产生大量突变蛋白在肝细胞内质网中积聚。在特异性诱导表达ATZ的小鼠和α1-AT缺乏症的患者的肝脏中均发现G蛋白调节因子16(regulator of G signaling 16, RGS16)水平明显升高，而RGS16可通过间接途径提升自噬水平。目前α1-AT缺乏症致肝损伤确切机制不明，考虑与自噬激活后肝细胞凋亡增加有关。而利用卡马西平-增强自噬药物-治疗ATZ小鼠，可降低小鼠肝脏中ATZ的负荷及肝脏纤维化[11]。

纤维蛋白原贮积病(fibrinogen storage disease, FSD)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，表现为低纤维蛋白原血症和肝细胞内质网内纤维蛋白原聚集，部分患者表现类似α1-AT缺乏症。利用卡马西平增强自噬的原理治疗FSD患者亦取得了一定的临床效果[12]。

5 自噬和酒精性肝病

饮酒抑制肝细胞自噬，长期喂食乙醇的大鼠，体内自噬数量减少。酒精性脂肪肝患者的肝细胞中存在的蛋白聚集称为Mallory小体，其形成可能与自噬水平下降有关，因为在自噬缺失的转基因小鼠的肝细胞中看到类似Mallory小体的蛋白聚集形成[13]。对于饮酒如何导致自噬减少，目前存在不同看法。部分学者认为饮酒通过降低肝细胞中腺苷单磷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)的活性而降低自噬[14]，而部分学者认为通过改变肝细胞中囊泡的运输而减低自噬[15]。

6 自噬和非酒精性脂肪肝

自噬通过大脂质吞噬(macrolipophagy)调控细胞内脂质的存储，大脂质吞噬的效率随着营养状态的变化而变化。自噬基因Atg7敲除的小鼠肝细胞内脂质显著增加，而在慢性肥胖的小鼠模型中发现，脂质效益的持续增加反而导致肝细胞内自噬显著降低[16]。在肥胖这样刺激性的环境中，由于营养和能量过剩导致内质网功能受损，自噬水平下降，自噬缺失可能进一步损害在持续性能量和营养过剩的情况下的内质网功能，从而形成恶性循环，导致肝脏损伤[17]。

7 自噬和肝细胞癌

自噬的调控与肿瘤发生的调控信号途径密切重叠，多种研究结果均表明自噬抑制肿瘤的发生发展。自噬基因Beclin-1缺失的小鼠模型，其新生的细胞发育异常，组织病理学检查提示具有恶性转变趋势[18]。表达多种自噬基因Atg5、Atg7和Beclin-1癌细胞系的自噬活性明显低于正常肝细胞系。侵袭性的恶性的原发性肝癌细胞系或组织，其自噬水平显著低于侵袭性弱的细胞系或组织，特别是在抑制凋亡的Bcl-XL蛋白过量表达的情况下。对原发性肝癌中如此低水平的自噬具体机制尚未阐明，然而最近的一项研究表明跨膜蛋白HAb18G/CD147在原发性肝癌中高表达，该蛋白通过上调磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt途径从而减少原发性肝癌中的自噬水平[19]。原发性肝癌接受肝移植的患者应用雷帕霉素(自噬活化剂)治疗，结果显示存活率高于未应用雷帕霉素治疗组[20]。自噬可能通过限制染色体的不稳定性、限制氧化应激的刺激、降低肿瘤内部癌细胞的坏死和局部炎性反应等多个方面发挥抗肿瘤作用。

8 小结和展望

自噬在肝脏疾病中既有保护性作用又有促进疾病进展作用，辨别不同肝脏疾病中自噬的水平及其作用至关重要。在肝脏缺血再灌注损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、原发性肝癌等肝脏疾病中，提升自噬水平可改善病情，而在乙型、丙型病毒性肝炎中自噬可促进HBV、HCV复制。但对于自噬通过何种机制引起上述疾病表现仍未完全明确。随着对自噬研究的不断深入，自噬在肝脏疾病中的作用机制及具体作用不断显现，根据不同病因选择性提高或抑制自噬可能成为治疗肝脏疾病的一种新的手段。

[1] Domart MC, Esposti DD, Sebagh M,etal. Concurrent induction of necrosis, apoptosis，and autophagy in ischemic preconditioned human livers formerly treated by chemotherapy[J]. Hepatol, 2009, 51: 881-889.

[2] Zhang C, Cuervo AM. Restoration of chaperone-mediated autophagy in aging liver improves cellular maintenance and hepatic function[J]. Nat Med, 2008, 14: 959-965.

[3] Rautou PE, Mansouri A, Lebrec D,etal. Autophagy in liver diseases[J]. Hepatol, 2010, 53: 1123-1134.

[4] Rautou PE, Cazals-Hatem D, Feldmann G,etal. Changes in autophagic response in patients with chronic hepatitis C virus infection[J]. Am J Pathol, 2011, 178: 2708-2715.

[5] Ke PY, Chen SS. Activation of the unfolded protein response and autophagy after hepatitis C virus infection suppresses innate antiviral immunityinvitro[J]. Clin Invest, 2011, 121: 37-56.

[6] Sir D, Tian Y, Chen WL,etal. The early autophagic pathway is activated by hepatitis B virus and required for viral DNA replication[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107: 4383-4388.

[7] Tang H, Da L, Mao Y,etal. Hepatitis B virus X protein sensitizes cells to starvation-induced autophagy via up-regulation of beclin 1 expression[J]. Hepatol, 2009, 49: 60-71.

[8] Ni Y, Shi Y, Zhang Y,etal. Effect of autophagy on expression of interferon in hepatitis B virus-infected hepatocytes[J]. Wei Sheng Wu Xue Bao 2012, 52:1385-1391.

[9] Yang MC, Chang CP, Lei HY. Endothelial cells are damaged by autophagic induction before hepatocytes in Con A-induced acute hepatitis[J]. Int Immunol, 2010, 22: 661-670.

[10] Wang K, Damjanov I, Wan YJ. The protective role of pregnane X receptor in lipopolysaccharide/D-galactosamine-induced acute liver injury[J]. Lab Invest, 2010, 90: 257-265.

[11] Hidvegi T, Ewing M, Hale P,etal. An autophagy-enhancing drug promotes degradation of mutant {alpha}1-antitrypsin z and reduces hepatic fibrosis[J]. Science, 2010, 329: 229-232.

[12] Puls F, Goldschmidt I, Bantel H,etal. Autophagy-enhancing drug carbamazepine dimininishes hepatocellular death in fibrinogen storage disease[J]. Hepatol, 2013, 5, pii: S0168-8278(13)00349-8. doi: 10.1016.

[13] Komatsu M, Waguri S, Ueno T,etal. Impairment of starvation-induced and constitutive autophagy in Atg7-deficient mice[J]. Cell Biol, 2005, 169: 425-434.

[14] You M, Matsumoto M, Pacold CM,etal. The role of AMPactivated protein kinase in the action of ethanol in the liver[J]. Gastroenterology, 2004, 127: 1798-1808.

[15] Aplin A, Jasionowski T, Tuttle DL,etal. Cytoskeletal elements are required for the formation and maturation of autophagic vacuoles[J]. Cell Physiol, 1992, 152:458-466.

[16] Codogno P, Meijer AJ. Autophagy: a potential link between obesity and insulin resistance[J]. Cell Metab, 2010, 11: 449-451.

[17] Yang L, Li P, Fu S,etal. Defective hepatic autophagy in obesity promotes ER stress and causes insulin resistance[J]. Cell Metab, 2010, 11: 467-478.

[18] Qu X, Yu J, Bhagat G,etal. Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene[J]. Clin Invest, 2003, 112: 1809-1820.

[19] Gou X, Ru Q, Zhang H,etal. HAb18G/CD147 inhibits starvation-induced autophagy in human hepatoma cell SMMC7721 with an involvement of Beclin 1 down-regulation[J]. Cancer Sci, 2009, 100: 837-843.

[20] Toso C, Merani S, Bigam DL,etal. Sirolimus-based immunosuppression is associated with increased survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol, 2009, 51: 1237-1243.

Autophagy in liver diseases

WENG Jun-hua*, LI Juan, XU Jiang-hai

(Dept. of Liver Disease，the Fifth People’s Hospital of Anyang，Anyang 455000，China)

Autophagy is a process of bulk degradation of proteins and organelles in cytoplasm．Recent studies indicate that there is a close relationship between autophagy and liver diseases. It provides us a promising avenue for liver diseases therapy.

autophagy; hepatology

2012-12-06

2013-08-17

*通信作者(correspondingauthor)： ZZU_wjh@163.com

1001-6325(2014)04-0559-03

短篇综述

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