从ASCO2014最新研究看曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的最新证据

滕月娥

●述 评

从ASCO2014最新研究看曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的最新证据

滕月娥

作为一年一度肿瘤学界的盛会，第50届ASCO年会为广大临床学者传递了大量肿瘤治疗新资讯。在乳腺癌领域，多项重量级的最新研究探讨了人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的靶向治疗，尤其是ALTTO研究结果的公布，使抗HER2药物曲妥珠单抗再度成为本届年会关注的焦点。

1 ALTTO研究证实：—年曲妥珠单抗辅助治疗是安全有效的标准治疗

对于HER2阳性早期乳腺癌，4项大型临床研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006）结果确立了曲妥珠单抗的辅助治疗重要地位，国内外指南一致推荐一年曲妥珠单抗为HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗的标准。

随着靶向治疗研究的进展，HER2阳性乳腺癌的双靶向治疗成为了研究热点。本届年会上，随机Ⅲ期ALTTO研究探讨了曲妥珠单抗与拉帕替尼双靶向辅助治疗的疗效。研究者将8 381例术后HER2阳性早期乳腺癌患者随机分入曲妥珠单抗单药组（T组）、拉帕替尼单药组（L组）、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼组（T→L组）、曲妥珠单抗联合拉帕替尼组（T+L组）。中位随访4.5年的结果显示，研究未达主要终点，即与T组相比，T+L组（88%对86%，P=0.048）和T→L组 （87%对86%，P= 0.610）均未显著改善患者4年无病生存（DFS）率（图1）。T组、T+L组和T→L组的4年总生存（OS）率相当，分别是94%、95%和95%。进一步分析显示，在化疗结束后序贯抗HER2治疗亚组中曲妥珠单抗治疗剂量≥85%的患者比例T+L组和T→L组分别为92%和97%，在抗HER2治疗与化疗联合使用亚组中T+L组和T→L组分别为91%和98%，而拉帕替尼治疗剂量≥85%的患者比例分别为72%和78%，60%和74%，表明曲妥珠单抗的患者依从性优于拉帕替尼。在安全性方面，含拉帕替尼组腹泻、肝脏毒性和皮疹发生率更高，且联合组和序贯组≥3级不良事件的发生率也更高。

图1 ALTTO研究的DFS分析结果

ALTTO研究结果令人失望，显示曲妥珠单抗联合或序贯拉帕替尼，未能改善HER2阳性早期乳腺癌患者的DFS和OS，且拉帕替尼治疗的不良反应更多，患者依从性更差，不建议在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中加入拉帕替尼，再次证实一年曲妥珠单抗辅助治疗是安全有效的标准治疗。

2 希腊Ⅲ期研究揭示：一年曲妥珠单抗辅助治疗是最优疗程

关于曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗的疗程问题，FinHER、PHARE及HERA等研究尝试了短疗程或长疗程的疗效。FinHER研究5年随访结果显示，短程9周曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗的OS未显示有差异。HERA研究8年随访结果显示，曲妥珠单抗辅助治疗2年组的8年DFS率和OS率与1年相当，但继发心脏事件和其他不良事件有所增加。PHARE研究随访42.5个月结果显示，曲妥珠单抗辅助治疗12个月组较 6个月组可降低疾病复发风险28%。基于此，国内外指南推荐曲妥珠单抗辅助治疗的标准疗程为一年。

在本届年会上，一项希腊随机Ⅲ期研究结果使我们对曲妥珠单抗辅助治疗的最优疗程有了更多认识。该研究显示，对于481例HER2阳性早期乳腺癌术后患者，分别经过中位51个月和47个月随访后，化疗（FEC-ddT方案）联合6个月曲妥珠单抗组和化疗联合12个月曲妥珠单抗组的复发事件数分别为28例（11.7%）和17例（7.1%）（P=0.082），12个月组的3年DFS率较6个月组有优势（95.7%对93.3%）。考虑到目前复发事件数较少，如进一步延长随访时间，结果可能会显示12个月曲妥珠单抗治疗的DFS优势更明显。基于目前证据，一年曲妥珠单抗辅助治疗仍是临床实践的最优疗程。

3 Ⅲ期MA.31研究明确：曲妥珠单抗联合紫杉类一线治疗仍是晚期标准

对于HER2阳性转移性乳腺癌（MBC），Ⅲ期H0648g和M77001研究奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类一线治疗标准地位。

关于紫杉类联合曲妥珠单抗（T）或拉帕替尼（L）一线治疗的Ⅲ期COM-PLETE研究显示，紫杉类联合T较紫杉类联合L显著延长患者无进展生存（PPS）期（13.7个月对9.0个月，P=0.003），且不良事件更少。另一项Ⅲ期NCIC CTG MA.31研究也对比了紫杉类联合T或紫杉类联合L治疗HER2阳性MBC的疗效和安全性。2012年公布的中期分析显示，对于537例HER2阳性MBC患者，L组的PFS劣于T组（8.8个月对11.4个月，P=0.01），这种PFS差异在HER2阳性患者更明显（9.0个月对13.7个月，P=0.003），且L组出现更多3～4级腹泻和皮疹。本届年会上，研究中位随访21.5个月的结果仍显示，L组的PFS劣于T组（P＜0.01），表明曲妥珠单抗联合紫杉类仍是一线治疗的标准；进一步分析还发现，雌激素受体（ER）阳性高表达（P=0.01）及CK5阳性低表达（P=0.03）与PFS延长相关，表皮生长因子受体（EGFR）阳性与曲妥珠单抗组的获益相关（P=0.05），提示了可能获益的亚组患者，值得深入研究。

4 研究表明：曲妥珠单抗是二线和多线抗HER2治疗后的优选

曲妥珠单抗治疗后疾病进展患者的后续治疗是临床面临的一大问题。HERMINE临床研究结果显示，疾病进展后持续使用曲妥珠单抗患者较中断曲妥珠单抗患者的中位至疾病进展时间（TTP）更长（10.2个月对7.1个月，P=0.0215），中位OS也更长（21.3个月对4.6个月，P＜0.0001）。Ⅲ期GBG-26研究结果显示，对于156例曲妥珠单抗治疗后疾病进展的MBC患者，在卡培他滨基础上联合曲妥珠单抗可显著延长PFS（8.2个月对5.6个月，P=0.0338）。基于此，国内外指南推荐，HER2阳性MBC疾病进展后继续应用曲妥珠单抗治疗仍有获益。

对于拉帕替尼治疗进展后的HER2阳性MBC，曲妥珠单抗治疗是否同样有效？本届年会上，一项回顾性分析显示，在54例拉帕替尼联合卡培他滨治疗进展后的HER2阳性MBC患者中，47例接受过曲妥珠单抗治疗，后续给予曲妥珠单抗单药（1例）或联合化疗（53例）治疗。在49例可评估患者中，2例完全缓解，12例部分缓解，11例疾病稳定，中位PFS为5个月，中位OS为10个月。该结果表明，在多线抗HER2治疗后曲妥珠单抗治疗仍有效，提示持续的HER2通道抑制很重要，拉帕替尼治疗失败后可优先考虑使用曲妥珠单抗治疗。

5 特殊人群的研究探索：曲妥珠单抗治疗小肿瘤及老年患者有显著获益

对于HER2阳性早期乳腺癌，尽管美国国立综合癌症网络（NCCN）以1类证据推荐曲妥珠单抗作为肿瘤直径，≥1cm患者辅助治疗的标准，但当肿瘤直径≤2cm，应用曲妥珠单抗是否获益循证证据不足。2013年奥沙利文（O’Sullivan）等的一项研究显示，含曲妥珠单抗辅助治疗可使肿瘤直径≤2cm、激素受体（HR）阳性且NO/1的HER2阳性早期乳腺癌患者的5年DFS率和5年OS率分别达91%和97%。本届年会上，一项针对NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、PACS04和FinHER研究中4 222例直径≤2cm的HER2阳性早期乳腺癌的分析也显示，在 HR阳性亚组，含曲妥珠单抗辅助治疗的累计8年复发率和死亡率绝对获益分别为7.0%（HR=0.7）和3.8%（HR=0.68），尤其在N0/1患者中，复发率（HR=0.64）和死亡率（HR：0.68）的降低更明显。该结果支持曲妥珠单抗辅助治疗能为肿瘤直径≤2cm、HR阳性且NO/1的HER2阳性患者带来非常有利的DFS和OS结果，小肿瘤患者术后应考虑曲妥珠单抗辅助治疗。

此外，德国一项观察性长期随访研究显示，曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效不受年龄因素的影响，＞65岁老年患者与≤65岁患者的PFS（10.4个月对10.7个月，P=0.99）和OS（28.4个月对33.4个月，P=0.072）无显著差异，且老年患者的心脏毒性发生率也可接受，表明年龄不会影响曲妥珠单抗治疗的疗效。

6 小结

作为全球首个获批用于治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物，曲妥珠单抗已成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗。本届年会公布的ALTTO研究、MA31研究等结果进一步丰富了曲妥珠单抗治疗的循证证据，再次明确一年曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗，曲妥珠单抗联合紫杉类是HER2阳性晚期乳腺癌的首选一线治疗，另外曲妥珠单抗用于小肿瘤及老年患者也有良好疗效。未来，随着对HER2和靶向药物机制的深入了解，抗HER2治疗的优化、个体化必将会有新的进展和突破。

（本文摘自《中国医学论坛报》2014年6月26日第40卷23期第1408期）

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