血清NT-pro-BNP和MMP-9水平变化评价慢性心力衰竭患者心脏再同步化治疗疗效的可行性研究

王亚利 唐礼江 刘元伟 王欢 王丽娟

血清NT-pro-BNP和MMP-9水平变化评价慢性心力衰竭患者心脏再同步化治疗疗效的可行性研究

王亚利 唐礼江 刘元伟 王欢 王丽娟

目的 探讨心脏再同步化治疗（CRT）前后心力衰竭患者血清N端脑钠肽（NT-pro-BNP）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平变化评价CRT疗效的可行性。 方法 21例慢性心力衰竭患者行CRT（CRT组），另21例慢性心力衰竭患者因经济等原因未接受CRT（对照组），两组基础用药相似。观察并比较两组患者治疗前与治疗后1、3、6个月的NYHA心功能分级、心电图QRS宽度、LVEDD、LVEF、血清NT-pro-BNP及MMP-9的水平 (采用ELISA法)。 结果 CRT组治疗前血清NT-pro-BNP和MMP-9水平分别为（912．5±194．2）pmol/L、（682．9±282．1）ng/L，CRT 1、3、6个月血清NT-pro-BNP水平分别为（379．8± 200．5）、（284．7±151．6）、（185．4±82．0）pmol/L，MMP-9水平分别为（543．5±208．3）、（401．1±144．8）、（383．0±198．4）ng/L；而对照组治疗1、3、6个月血清NT-pro-BNP水平分别为（614．1±234．6）、（572．1±165．6）、（553．6±130．1）pmol/L，MMP-9水平分别为（665．6±227．8）、（641．2±268．6）、（573．7±135．9）ng/L。CRT组术后血清NT-pro-BNP和MMP-9水平显著低于术前及对照组（均P＜0．05）。 结论 慢性心力衰竭患者CRT后血清中NT-pro-BNP和MMP-9水平显著下降，心功能得到改善，血清MMP-9和NT-pro-BNP可以作为评价CRT疗效的生化指标。

心脏再同步化治疗 N端脑钠肽 基质金属蛋白酶-9

慢性心力衰竭（congestive heart fai1ure，CHF）是一种临床症候群，是各类心脏病的严重阶段或终末期表现，病情危重，有临床症状的患者5年生存率与恶性肿瘤相仿[1]。近年来随着心血管疾病的高发，CHF的发病率和病死率均持续上升[2]。因此针对CHF的心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）己成为近几年研究的热点,即对存在心脏收缩不同步的心力衰竭患者实现双心室起搏,通过A-V间期、V-V间期的优化以达到心脏收缩再同步而纠正心力衰竭的目的。目前国内外已有一些研究证实CRT能改善药物难治性CHF患者的左心室功能及临床症状，提高其活动耐量及生活质量,降低住院率及病死率[3-4]。N端脑钠肽（N-termina1 fragment of the pro-peptide of brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP）可作为心力衰竭的临床诊断及严重性的评价指标，基质金属蛋白酶9（matrix meta11oproteinases-9，MMP-9）在CHF患者中表达水平增高。据此，笔者观察了接受CRT的CHF患者在治疗前后血清NT-pro-BNP和MMP-9水平的变化，探讨两者作为评价CRT疗效指标的可行性。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2011-01—2013-12在本院心内科住院的CHF患者，其中42例为具有CRT指征的患者。其诊断标准参照《2005、2008年ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》及《2010年欧洲心脏病学会心力衰竭器械治疗指南》。CRT指征为：（1）心功能分级（NYHA）Ⅱ～Ⅳ级；（2）左心室舒张末期内径（LVEDD）≥55mm；（3）左心室射血分数（LVEF）≤35%；（4）QRS时限≥120ms[5-6]。42例符合条件者中21例行CRT（治疗组），而另21例符合CRT条件但由于经济原因或不愿意CRT而接受常规药物治疗（对照组）。42例患者均经冠状动脉造影排除缺血性心肌病，并结合心脏超声检查排除肥厚型心肌病而诊断为扩张型心肌病。治疗组21例除常规药物治疗之外均成功完成CRT，术后随访未发生电极脱位、心包填塞等并发症。两组患者基础用药包括β-受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI/ARB）、醛固酮受体拮抗剂及洋地黄等药物，均无上述药物禁忌证。两组患者性别、年龄、基础疾病以及治疗前NYHA心功能分级、心电图QRS宽度、LVEDD、LVEF、NT-pro-BNP、MMP-9水平、基础用药的差异均无统计学意义（见表1、2）。

1.2 治疗方法 治疗组均经左锁骨下静脉穿刺送入起搏导线,将3根起搏导线分别置于右心耳、右心室间隔部和冠状窦静脉分支（侧静脉或侧后静脉）。左心室导线植入方法：先行冠状窦静脉逆行造影了解分支血管的走行,根据造影结果及起搏参数选择电极放置最佳位置。然后分别进行右心室和右心房导线植入，测试各项起搏参数符合标准后,将左、右心室和右心房电极导线与三腔起搏器相应的插孔连接,最后将起搏器安置于左侧胸大肌前囊袋内,缝合切口。植入后1、3、6个月时，根据超声心动图分别优化A-V、V-V间期。两组患者均接受最佳抗心力衰竭药物治疗，包括洋地黄类、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、ACEI/ARB等。

1.3 检测方法 两组患者均空腹10～12h，晨起仰卧位，静息状态下抽肘静脉血4m1，置于收集管中，3 000 r/min离心15min后分离血清，严格按照试剂说明书要求采用ELISA方法检测血清NT-pro-BNP和MMP-9水平。

1.4 观察指标 两组患者于治疗前及治疗后1、3、6个月观察NYHA心功能分级、心电图QRS宽度、LVEDD、LVEF、血清NT-pro-BNP及MMP-9的水平。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，组间比较和治疗前后比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组CHF患者一般资料的比较 CRT治疗组和对照组患者性别比例、年龄、基础疾病和基础用药情况的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 两组CHF患者的一般资料比较

2.2 两组患者治疗前后NYHA心功能分级、心电图QRS宽度、LVEDD、LVEF、血清NT-pro-BNP及MMP-9的水平变化及比较 见表2。

由表2可见，CRT组患者术后1、3、6个月随访观察时NYHA心功能分级、心电图QRS波宽度、NT-pro-BNP和MMP-9水平均较术前明显改善，3、6个月LVEDD、LVEF较术前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而对照组1、3、6个月虽然NT-pro-BNP水平较治疗前均明显降低（均P＜0.05），但LVEDD、LVEF、MMP-9仅在6个月时较用药前有改善（均P＜0.05）。与治疗组比较，CRT组术后1、3、6个月时NT-pro-BNP、MMP-9水平下降更为明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者治疗前后NYHA心功能分级、心电图QRS宽度、LVEDD、LVEF、血清NT-pro-BNP及MMP-9的水平变化及比较

3 讨论

发生CHF后心肌收缩力减弱，心排血量减少，不能满足机体组织细胞代谢的需要，同时静脉回流受阻，静脉系统瘀血，从而出现一系列的症状和体征，严重影响患者的生活质量，临床上应予以重视[7]。CHF患者血流动力学发生改变，体内多种激素被激活，血浆BNP的水平随着心力衰竭的严重程度增加而明显升高[8]。目前临床上已将NT-pro-BNP作为CHF发生、发展过程中血清学检测的重要指标之一，其在诊断和预测CHF方面的作用已有大量的临床试验证实。

CHF发生和发展的病理生理基础是心室重构，在细胞水平上表现为心肌细胞和间质的重构。心肌细胞外基质构成一个复杂的微环境，其中以基质蛋白酶为主的改变在心室重构过程中起着关键的作用。金属蛋白酶家族MMPs是一类能降解细胞外基质的高度保守蛋白水解酶。MMPs的活性升高使心肌纤维化增加，反之MMPs活性的降低可使心肌纤维化减少。MMP-9是MMPs家族中的重要成员之一，在细胞外基质重塑中具有重要作用，主要降解Ⅳ和Ⅴ型胶原蛋白，属锌依赖性蛋白水解酶家族之一，直接参与了心室的重构过程。在正常的人体组织中MMP-9表达很少，但在病理和生理过程中表达水平会升高。MMP-9在多种心血管疾病如高血压病、急性冠脉综合征和CHF患者血液中表达水平升高及活性明显增强[9]。于成宝等[10]测定80例CHF患者入院第2天的MMP-9水平以及LVEF，发现MMP-9水平明显高于正常组，但与LVEF成负相关。

CRT是在传统的右心房、右心室双腔起搏基础上，增加左心室起搏，能同时激动双心室，允许左心室完全收缩和早期舒张，增加左心室充盈，降低间隔部运动障碍，减少二尖瓣反流，从而改善患者心功能。目前，对于CRT临床疗效的评价方法主要集中在患者术后临床症状、心脏同步性、NYHA心功能分级、QRS波时限、LVEF、LVEDD、6min步行试验等，而采用生化指标相对较少。

那么使用NT-ProBNP和MMP-9两个指标来评价CRT治疗CHF患者的疗效是否具有可行性？国外已有一部分学者利用NT-ProBNP和MMP-9来评价CRT治疗CHF患者的疗效。例如Fruhwa1d等[11]分析了CAREHF试验中CHF患者行CRT时其NT-ProBNP水平的变化，结果表明CRT可以引起NT-ProBNP水平在早期（3个月）并且持续（18个月）的降低，因此NT-ProBNP也许可以用作反映CRT有效性的指标。本研究中同样发现CRT组患者术后1、3、6个月随访观察时NYHA心功能分级、心电图QRS波宽度、NT-pro-BNP水平较术前明显改善，3、6个月LVEDD、LVEF较术前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05），说明CRT治疗可以降低CHF患者的NT-ProBNP水平，能逆转心肌重构，改善心脏功能，提高患者的生活质量。另外Szu1ik等[12]研究发现在缺血性心力衰竭患者中CRT治疗6个月后MMP-9水平显著下降,其变化的幅度可以预测LVEDD的改变。本研究结果提示CRT组患者在治疗1、3、6个月时MMP-9水平持续降低，除了与本身的动态演变有关外，可能与以下机制有关：CHF时心脏处于长期压力和容量超负荷的情况下，致使细胞外基质降解增加，机械应力和室壁张力等因素可促使MMP-9的表达增多，正常组织间的胶原蛋白被降解并被缺乏连接的纤维间质所替代，当心室壁的压力和容量负荷进一步加大，出现心脏形态和结构的改变。CRT可以使左右心室、室内同步，实现机械和电的真正同步，增强心肌收缩能力，改善心室的重构。本研究还发现CRT治疗组与药物对照组相比，治疗后1个月时血清NT-pro-BNP、MMP-9水平就明显降低。这说明CRT治疗早期就可获得较好的疗效，可能与双心室起搏即刻获得患者收缩压显著升高和QRS波时限缩短有关。宿东升等[13]对入选的27例CHF患者，均成功植入三腔起搏器。术中记录双心室起搏前后的心电图及有创血压，并测量双心室起搏前后QRS波时限，观察所有患者对双心室起搏反应的差异，结果发现所有患者收缩压和舒张压均即刻升高 ，QRS波时限均明显缩短（均P＜0.05）从而使心功能得到改善。

总之，本研究结果显示CRT组患者术后NT-pro-BNP和MMP-9水平显著低于术前及对照组，因此可以将血清MMP-9和NT-pro-BNP水平作为评价CRT疗效的生化指标。但由于本研究为单中心研究，入选病例数较少，因而不能代表其他行CRT-D的CHF人群；而且随访人数及时间有限，无法分析NT-ProBNP和MMP-9对CHF患者长期预后的影响及具体的作用机制，这均有待于今后进一步的研究来证实。

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Serum levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide and matrix metalloproteinase-9 in patients with chronic heart failure before and after cardiac resynchronization therapy

ObjectiveTo investigate serum levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-pro-BNP)and matrix metalloproteinase-9(MMP-9)in patients with chronic heart failure(CHF)before and after cardiac resynchronization therapy (CRT)．Methods Twenty one CHF patients undergoing cardiac resynchronization therapy(CRT group)and other 21 CHF patients without CRT(control group)were enrolled in the study;both groups received the same conventional management．Cardiac function(NYHA classification),QRS wave,left ventricular ejection fraction(LVEF),left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD)were determined,and serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels were measured with ELISA．Results The serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels in CRT group were(912．5±194．2)pmol/L and(682．9±282．1)ng/L before CRT;at 1,3 and 6 months after CRT the NT-pro-BNP levels were(379．8±200．5),(284．7±151．6)and(185．4±82．0)pmol/L respectively,and serum MMP-9 levels were (543．5±208．3),(401．1±144．8)and (383．0±198．4)ng/L,respectively．Serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels in control group were(614．1±234．6),(572．1±165．6),(553．6±130．1)pmol/L and(665．6±227．8),(641．2±268．6)and(573．7±135．9)ng/L,respectively at the same time points．Serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels in CRT group after CRT were significantly were lower than preoperative levels and than those in control group(P＜0．05)．Conclusion Serum NT-pro-BNP and MMP-9 levels decrease significantly with the improvement of cardiac function in CHF patients after CRT indicating that serum NT-pro-BNP and MMP-9 levles can be used as indicators for evaluating effectiveness of CRT．

Cardiac resynchronization therapy N-terminal fragment of the pro-peptide of brain natriuretic peptide Matrix metalloproteinases-9

2014-03-21）

（本文编辑：沈叔洪）

310013 杭州，浙江医院心内科

唐礼江，E-amil：taizhoutang@hotmail.com