化疗前后CEA水平变化在晚期非小细胞肺癌患者疗效评价和预后判断中的价值

赵同伟 卢丽琴 钦志泉 袁国荣 高亮 陈永健 孙馨 陈韵 洪朝金杨思福

化疗前后CEA水平变化在晚期非小细胞肺癌患者疗效评价和预后判断中的价值

赵同伟 卢丽琴 钦志泉 袁国荣 高亮 陈永健 孙馨 陈韵 洪朝金杨思福

目的 探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者2周期化疗前后CEA水平变化评价影像学肿瘤疾病控制的效能和预后的价值，为2周期后是否调整治疗方案提供依据。方法回顾性分析53例NSCLC患者化疗前、2周期化疗后血液中CEA水平变化；应用ROC曲线评价CEA水平变化对于化疗后影像学疗效达疾病控制（DC）的评价效能；探讨CEA水平变化与预后的关系。结果CEA水平变化率评价DC的ROC曲线下面积为0．794，CEA水平变化率阈值为-34．0%，此时敏感度和特异度分别为80．0%和87．5%。CEA水平变化与DC呈明显正相关（r=0．526，P＜0．01）。CEA变化阳性的患者肿瘤无疾病进展时间（PFS）明显长于阴性患者（中位值分别为6．87和2．77个月，P＜0．05）。CEA水平变化及化疗周期数、体重变化均是预测PFS的独立预后因子（均P＜0．05）。结论在CEA水平升高的晚期NSCLC患者中，2周期化疗前后CEA水平变化可以有效评价影像学DC和预测PFS，CEA水平变化可作为影像学评价的重要辅助工具，有利于全面评估疗效。

非小细胞肺癌 癌胚抗原 化疗 预测因子 预后

目前，肺癌已经位居我国恶性肿瘤死因的首位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的85%。临床上大部分肺癌患者确诊时已属局部晚期或远处转移（ⅢB/Ⅳ期）。对于这些患者，全身化疗是一线治疗的重要手段之一。抗肿瘤治疗时通常选用影像学检查，并按实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST1.1）[1]对近期疗效进行评价。但RECIST1.1也存在着一些不足，如影像学检查相对滞后；评价病灶仅为靶病灶，不包括非靶病灶，不能全面反映肿瘤负荷的变化；对于不可测量病灶缺乏有效的评价手段等。CEA是一种具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白，它由肿瘤细胞产生，可以相对快速反应相关肿瘤负荷的变化，是一种潜在的肿瘤负荷变化监测指标。研究发现，在NSCLC中CEA阳性率高达40%～80%，CEA水平及变化在NSLCL的辅助诊断[2]、抗肿瘤治疗疗效评价[3]、预后[4-5]等各方面均有重要作用。CEA与NSCLC化疗关系的研究主要集中在化疗前后CEA水平变化方面，国内相关文献尤多。CEA水平变化率评价化疗疗效研究较少，而且研究主要集中在化疗前后CEA水平变化率与影像学评价有效方面。研究发现，2周期化疗前后CEA水平变化可以作为化疗后影像学评价的替代指标[3，6]，但并不能为临床提供患者是否需要调整治疗方案的信息。本研究通过回顾性分析NSCLC患者2周期化疗前后CEA水平变化率及其他临床指标评价RECIST1.1的效能和判断预后的价值，为2周期化疗后是否需要调整治疗方案提供依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 2009-04—2012-01在本院住院治疗的53例晚期NSCLC患者。纳入标准：（1）病理学诊断明确，临床分期ⅢB或Ⅳ期；（2）既往未曾行抗肿瘤治疗；（3）采用吉西他滨联合铂类方案化疗至少2周期；（4）病灶能客观评价；（5）病例资料完整；（6）化疗前、后CEA检测结果中至少1次＞5.0μg/L。排除标准：（1）吉西他滨联合铂类方案化疗未完成2周期；（2）病例资料不完整；（3）发生脑转移；（4）合并精神疾患；（5）ⅢB期同步或序贯接受局部放疗者；（6）患其他影响CEA检测结果的疾病。

1.2 CEA检测方法 采用罗氏公司E170型MODULAR全自动电化学发光免疫分析仪检测血液样本，分别在化疗前1周内和第3周期化疗前1周内检测化疗前、化疗2周期后CEA水平，结果以μg/L表示，临界值为5.0μg/L，超过临界值为阳性，患者化疗前和（或）2周期化疗后CEA值阳性为可评价病例。

1.3 疗效评价 根据RECIST1.1标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。化疗2周期后评价疗效，将CR+PR+SD定义为影像学疗效达疾病控制（DC），PD定义为影像学PD。CR+PR+ SD/总数×100%=疾病控制率（DCR）。化疗前和第2周期化疗后3周进行相关的影像学检查以评价疗效。

1.4 肿瘤无疾病进展时间（PFS）统计 计算从第1次化疗开始至影像学检查显示肿瘤PD的时间。采用住院、门诊和电话方式随访，随访截止时间为2012-04-31。 1.5 分析指标 分析本组患者的性别、年龄（以65岁为界）、体重变化（以近3个月来体重下降5%为界）、吸烟史（有或无）、临床分期（ⅢB和Ⅳ期）、PS评分（0～1分和2分）、大体分型（周围型和中央型）、病理类型（鳞癌和非鳞癌）、化疗周期数（2周期、2～4周期和5～6周期）、受侵组织或器官的个数（0、1～2和≥3个）和CEA水平变化率[（化疗前CEA水平-2周期化疗后CEA水平）/化疗前CEA水平×100%]。

1.6 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件，使用ROC曲线来评价CEA水平变化率对DC的评价效能，根据Youden指数来确定CEA水平变化率变化阈值以判断DC；采用χ2检验判断各分析指标对化疗疗效的影响；采用logistic回归和Spearman秩相关进一步分析对化疗后DCR有影响的指标在化疗后DC评价中的作用；采用Kaplan-Meier法进行各预后因子对PFS是否产生影响的单因素生存分析，差异性采用log-rank检验；对PFS有显著影响的预后因子再采用多因素Cox回归进一步分析。

2 结果

2.1 治疗结果 所有患者中位化疗周期数4周期（2～6周期）。化疗疗效方面，PR患者17例（32.1%），SD患者28例（52.8%），PD患者8例（15.1%），DCR达84.9%。随访截止日，50例患者已评价为PD，占94.3%，3例患者（5.7%）仍未进展。

2.2 2周期化疗前后CEA水平变化率和影像学DC的关系 应用ROC曲线研究2周期化疗前后CEA水平变化率评价影像学DC的效能，结果发现CEA水平变化率评价DC的ROC曲线下面积为0.794，当CEA水平变化率为-34.0%时，Youden指数最大，此时敏感度达80.0%，特异度为87.5%。定义当CEA水平变化率≥-34.0%时称为CEA变化阳性；当CEA水平变化率＜-34.0%时称为CEA变化阴性。ROC曲线见图1。

2.3 影响影像学DC的单因素分析 仅CEA水平变化（χ2=14.685，P=0.000)是有统计学意义的评价影像学DC的因子，而PS评分、性别、年龄、吸烟、体重变化、临床分期、大体类型和病理学类型均与患者影像学DC无关（均P＞0.05）。因仅一项因子单因素分析有意义，故不能进行logistic多因素风险回归分析；Spearman相关分析显示CEA水平变化与DC呈明显正相关（r=0.526，P＜0.01）。

2.4 各临床分析指标与患者PFS的关系 见表1。

由表1可见，CEA变化阳性的患者PFS明显长于阴性患者（P＜0.05），预后更佳。除了CEA变化外，体重变化、化疗周期数也是影响患者PFS的重要因子（均P＜0.05），而年龄、性别、PS评分、大体分型、病理类型、受侵器官或组织个数和临床分期均与PFS预后无关（均P＞0.05）。CEA变化对PFS影响的生存曲线见图2。Cox回归分析显示：CEA变化（RR=0.461，P＜0.05）、体重变化（RR=0.541，P＜0.01）和化疗周期数（RR=3.376，P＜0.05）均是影响PFS的独立预后因子。

图2 CEA变化阳性和阴性晚期NSCLC患者的PFS生存曲线

表1 各临床分析指标与患者PFS的关系

3 讨论

本研究利用CEA水平变化率来评价晚期NSCLC患者化疗后影像学DC的情况，结果显示CEA水平变化率评价患者DC的ROC曲线下面积为0.794，CEA水平变化率阈值为-34.0%，此时敏感度和特异度分别为80.0%和87.5%。单因素分析显示CEA变化是有统计学意义的评价影像学DC的因子，Spearman相关分析显示CEA变化与DC呈明显正相关。这一结果提示2周期化疗前后CEA水平变化评价影像学DC的敏感度和特异度均较高，当CEA变化阳性时提示疗效DC可能性大，而CEA变化阴性则提示疗效PD可能性大，很可能需要调整治疗方案，可以作为RECIST1.1的重要辅助工具，为晚期NSCLC患者特别是那些具有不可评价病灶的患者提供是否需要调整治疗方案的信息。一些相关研究也证实了治疗前后CEA水平变化对疗效评价的价值。国内学者许崇安等[7]研究CEA水平评价生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗进展期NSCLC患者疗效的价值，发现CEA水平变化率≥32%与DC相关，此时评价DC的敏感度和特异度分别为88.2%和90.6%。国外学者Ishiguro等[8]以CEA水平变化评价24例NSCLC患者新辅助化疗的疗效，结果发现CEA水平变化率评价疗效OR的阈值为60%，此时评价的敏感度和特异度分别为82%和69%，他们认为CEA在评价化疗疗效方面是RECIST1.1系统的有效替代指标。这一小样本研究结论与本研究结果是一致的，均证实了CEA水平变化率可以有效评价疗效，但不同研究的CEA水平变化率阈值存在差异，因此需要前瞻性、随机、多中心的大型临床试验来进一步明确CEA水平变化率的阈值，以便临床应用。

本研究的生存分析显示CEA变化阳性的患者PFS明显长于阴性患者，预后更佳；COX回归分析也显示CEA变化是判断PFS的独立预后因子。我国学者李玲等[9]在研究CEA变化评价228例NSCLC患者预后价值时也发现CEA下降组、上升组和稳定组患者化疗后PFS有明显差异，说明治疗前后CEA的变化可以预测NSCLC患者的PFS。一些国外的研究也提示CEA水平变化是预测生存的重要预后因子。Ardizzoni等[10]研究2周期化疗前后CEA水平变化率来评价117例转移性NSCLC患者化疗疗效和预后，以CEA水平变化率20%作为临界点，将患者分成CEA反应组和无反应组，发现CEA反应组和无反应组总生存期分别为13和8个月（P＜0.05）。除了CEA变化外，体重变化和化疗周期数也均是影响PFS的独立预后因子，这与以往的研究结果一致[11-12]。

综上所述，在CEA升高的晚期NSCLC患者中，CEA水平变化可以有效判断患者是否DC和判断PFS。CEA变化为晚期NSCLC患者一线化疗后的近期疗效评价提供了较确切的信息，为患者2周期化疗后是否PD、进而否需要调整治疗方案提供辅助判断依据。当然，鉴于本研究例数不多，病理类型、不同人种等对CEA水平变化率阈值的影响等问题仍需要进一步研究。

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[2]夏怡,赵百亲,应可净．血清CYFRA21-1、CEA检测对非小细胞肺癌的临床意义[J]．浙江医学,2003,25(3)：189-190．

[3]Ishiguro F,Fukui T,Mori S,et al．Serum carcinoembryonic antigen level as a surrogate marker for the evaluation of tumor response to chemotherapy in nonsmall cell lung cancer[J]．Ann Thorac Cardiovasc Surg,2010,16(4)：242-247．

[4]Dehing-Oberije C,Aerts H,Yu S,et al．Development and validation of a prognostic model using blood biomarker information for prediction of survival of non-small-cell lung cancer patients treated with combined chemotherapy and radiation or radiotherapy alone(NCT00181519,NCT00573040,and NCT00572325)[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(2)：360-368．

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[8]Ishiguro F,Fukui T,Mori S,et al．Serum carcinoembryonic antigen level as a surrogate marker for the evaluation of tumor response to chemotherapy in nonsmall cell lung cancer[J]．Ann Thorac Cardiovasc Surg,2010,16(4)：242-247．

[9]李玲,宋丽华,丁士超,等．癌胚抗原和细胞角蛋白1 9片段作为晚期非小细胞肺癌疗效评价指标的临床价值[J]．中华肿瘤杂志,2010,32 (11)：850-854．

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Serum CEA levels for evaluation of chemotherapy efficacy and prognosis in patients with advanced non-small celllung cancer

Objective To evaluate the chemotherapy efficacy and disease prognosis by using serum carcinoembryonic antigen(CEA)levels in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)．MethodsThe changes of serum CEA levels in 53 patients with NSCLC before and after 2 cycles of chemotherapy were retrospectively analyzed．Receiver operation characteristic (ROC)curve of CEA changes was used for evaluation of radiological disease control(DC)．The correlation of CEA changes with progression-free survival(PFS)of patients were also analyzed．ResultsWhen the change rates of the CEA levels were used to evaluate DC of patients,the area of ROC curve was 0．794．Using cut-off value of-34．0%CEA level changes,the sensitivity and specificity were 80．0%and 87．5%,respectively．Correlation regression analysis revealed that CEA change was positively correlated with DC(r=0．526,P＜0．01)．Univariate survival analysis showed that the PFS in patients with CEA reduction was longer than those without CEA reduction(6．87 vs 2．77 months,P＜0．05)．Multivariate survival analysis demonstrated that CEA change was an independent factor for PFS in NSCLC patients(P＜0．05),as well as chemotherapy cycles and weight loss(P＜0．05)．ConclusionThe changes of CEA levels can effectively evaluate DC and predict PFS in advanced NSCLC patients with increased CEA levels．

Carcinoma non-small-cell lung cancer Carcinoembryonic antigen Drug therapy Predictor factors Prognosis

2012-08-22）

（本文编辑：沈叔洪）

310014 杭州，浙江省人民医院肿瘤科（赵同伟、卢丽琴、钦志泉、袁国荣、高亮、孙馨、陈韵、洪朝金、杨思福），检验中心（陈永健）

赵同伟，E-mail：twzhao1978@126.com