清开灵注射液致死亡14例分析

雷招宝

（丰城市人民医院科教科，江西 丰城 331100）

清开灵注射液致死亡14例分析

雷招宝

（丰城市人民医院科教科，江西 丰城 331100）

目的 分析清开灵注射液致死的相关因素，供临床安全用药参考。方法 检索国内医药数据库，下载清开灵注射液致死亡的病例报告， 然后进行统计与分析。 结果 共检索到清开灵注射液致死亡病例14例。 患者都是死于过敏性休克。医务人员处置药物不良反应的能力低、联合用药、药品监管漏洞是致死的重要原因。结论 谨慎选择用药人群、单独静脉滴注、加强用药观察、就地规范的救治以及严格监管是避免清开灵注射液悲剧发生的根本措施。

清开灵注射液；中药注射剂；死亡；药物不良反应；病例报告；分析

清开灵注射液是由胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、水牛角 （粉）、 金银花、 板蓝根、 栀子和珍珠母 （粉） 等精制而成的中药注射剂，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效。用于热病、神昏、中风偏瘫、神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者［1］。 该药 是 2009 年版国 家基本药物目录中成药品种［2］， 2012 年版国 家 基 本 药 物 目 录 仍 予以收载［3］。 国家药品不良反应信息通报第 1 期通报了该药的不良反应 （ADRs） 以过敏反应为主， 其中 1 例因过敏性休克抢救无效死亡。本文分析国内医药数据库公开报道的清开灵注射液致死的病例报告，供临床安全用药参考。

1 资料来源与检索策略

检索中国知网 CHKD期刊全文数据库， 检索时间范围：1979 年 1 月—2012 年 12 月； 万方医学网， 检索时间范围：1998 年 1 月—2012 年 12 月。 以 “ 清开灵” 和 “ 死亡”、“致死”、 “休克”、 “过敏反应”、 “严重” 等为检索词进行搭配组合检索，下载病例报告原文。

2 统计与分析方法

纳入标准：患者性别、年龄、原患疾病、给药途径、用药剂量、联合用药、死亡结论等资料较完整的病例报告。剔除标准：综述文献和重复病例报告。统计纳入病例报告中患者的性别、年龄、原患疾病、食物与药物过敏史、给药途径、用药剂量、联合用药品种、死亡诊断、死亡前临床表现与体征等。

3 结果

3.1 年龄与性别分布 共检索到死亡病例报告 10 篇 14例［4-13］。 其 中 男 6 例， 女 8 例， 年 龄 6 ～61 岁， 平 均（32.4 ±17.7） 岁。 成人10 例， 年龄31 ～61 岁； 儿童4 例，年龄 6 ～12.5 岁， 具体年龄与性别分布见表 1。

表1 患者年龄与性别分布

3.2 原患疾病与过敏史 发热、 头痛 3 例， 感冒 4 例， 上呼吸道感染3例， 腹痛1例，肺炎 1例，化脓性扁桃腺炎1例，高血压、脑梗死和咽炎1例。无药物及食物过敏史2例， 未交待药物与食物过敏史10例， 青霉素过敏史2例。

3.3 给药途径与剂量 均为静脉滴注给药。 给药剂量为：2 mL 1 例， 10 mL 2 例， 20 mL 6 例， 30 mL 1 例， 40 mL 1 例， 80mL 1 例， 剂量不明 2 例。 稀释溶媒为 5%葡萄糖注射液 100 ～250mL 5 例， 10%葡萄糖注射液 200 ～500 mL 5 例， 0.9%氯化钠注射液 250 mL 1 例， 葡萄糖氯化钠注射液500 mL 1 例， 不明 2 例。

3.4 联合用药 清开灵注射液与稀释溶媒单独应用 4 例，10 例存在先后联合用药情况， 具体联合使用的药物见表 2。

表2 联合用药统计

3.5 用药地点、 ADRs发生时间、 死亡地点与死亡时间用药地点： 私人诊所 10 例 （其中1 例为无证行医的诊所），二级医院2例，社区卫生服务站1例，医务所1例。死亡地点：医院4例，私人诊所3例，患者家中3例，送医途中2例， 医务所1例， 不明1例。 ADRs与死亡发生时间见表3。

表3 ADRs发生与死亡时间分布

3.6 临床症状、 体征与死亡原因 患者死前的临床症状与体征表现多样化，但以过敏性休克的临床表现为主。死亡结论均是过敏性休克。由于患者死于家中、诊所和送医途中居多，故临床症状与体征的描述简单。报告较多的临床症状有口唇 （面） 发绀、 高热、 抽搐、 烦躁不安、 呼吸困难、大汗淋漓、意识丧失、血压下降、恶心、呕吐、寒颤（发冷）、 面色苍白等。

8例进行了尸体解剖和组织病理学检查，发现多器官及组织内不同程度的嗜酸性细胞和肥大细胞浸润，多数器官充血、水肿伴点状或灶状出血，急性肺水肿，喉、气管、支气管黏膜充血水肿， 血清 IgE水平≥200 U/mL， 红细胞、白细胞和血小板减少等。

4 讨论

4.1 死亡原因分析 本文分析认为死亡与患者年龄、 性别、 给药途径与剂量 （仅 1 例剂量高达 80 mL） 等关系不大，但在用药人群与适应症的选择、合并用药、抢救措施以及药品监管等方面存在不少问题。

4.1.1 患者与适应症选择不当 医生不问青红皂白， 只要是感冒、上呼吸道感染就立马使用清开灵注射液，而不对患者进行辨证施治。清开灵注射液对表证恶寒发热者及有药物过敏史者慎用［1，2］。 2 例青霉素过敏史者使用清开灵注射液发生过敏性休克死亡［8］。 1 例腹痛［12］和 1 例高血压、脑梗塞［11］患者使用清开灵注射液也值得商榷。 1 例上呼吸道感染者使用清开灵注射液 80 mL加青霉素静滴 3 d 后无效果就不应该再使清开灵注射液治疗［9］。

4.1.2 联合用药存在诸多问题 已确认清开灵注射液不能与庆大霉素、青霉素G、肾上腺素、间羟胺、乳糖酸红霉素、 多巴胺、 洛贝林、 硫酸美芬丁胺等药物配伍使用［2］。但4例联合使用了青霉素，其中1例与青霉素、庆大霉素混合静滴致死［10］。 1 例将清开灵与双黄连两种高致过敏反应危险的药物联用致死［8］。 医生有时在输液中加入地塞米松注射液以防输液反应或过敏反应，殊不知，地塞米松注射液也有致过敏性休克的风险［14］。 清开灵注射液与维生素B6注射液也不宜混合静滴［15］， 1 例死亡患者就是死于这样的联合用药［12］。 多年来的临床经验表明， 清开灵注射液应单独静脉滴注， 不可与不同的注射液同瓶静滴［16］。

4.1.3 抢救措施不得力 8 例死于家中、 诊所和送医途中。 这说明诊所医生、 患者及其家属处理严重 ADRs的经验、药品及设备、设施严重不足。患者用药后发生过敏性休克应该就地争分夺秒地进行抢救，否则将失去抢救最佳时机，酿成不可挽回的后果。更有甚者，在患者发生过敏性休克后， 诊所医生怀疑患者 “心肌炎”， 竟肌注 “西地兰”［7］。

4.1.4 管理方面存在漏洞 卫生行政部门和药品监督管理部门对医疗机构医生培训与监管不够，致使基层医疗机构医生缺乏临床用药经验， 处置 ADRs的能力不够。 这些部门是否检查过私人诊所是否合法开业？抢救药品与医疗器械是否备齐？1例患者就是在无证行医的非法诊所将清开灵注射液与青霉素、 庆大霉素混合静滴后致死的［10］。 另外， 诊所医生对患者用药以后观察的时间不足 30min。

4.2 安全用药建议 清开灵注射液是在安宫牛黄丸的基础上经剂型改革制成的中药注射剂， 1981 年开始国内医药杂志即有报告［17］。 虽然经过多年的研究改进， 其质量有明显提高［18］， 对其毒副反应的机制进行了深入的探索与研究，取得 了 一 些 新 的 进 展［19-28］， 但 临 床 上 ADRs仍 时 有 发生［29］。 由于安全性问题， 国家药品不良反应信息通报多次对其 ADRs情况进行了通报［30］， 这在中药注射剂中也是不多见的。

为保证患者安全使用清开灵注射液，特提几点建议供参考：①严格按清开灵注射液使用说明书用药，禁止非适应症用药，慎重选择用药人群，清开灵制剂过敏史患者禁止使用。有研究表明，不符合或未经中医理论辩证而用药者， 寒颤、 过敏性休克的发生率高于按辩证施治者［30］。 ②清开灵注射液应单独静滴，不可与其他药物混合静滴。③清开灵注射液不宜在一级以下的医疗机构 （私人诊所、村卫生所、小型工厂的医务所和规模较小的社区卫生服务机构） 使用， 因为这类医疗机构的医务人员处置 ADRs的能力不够，抢救药品配备不全 （有容易过期， 不愿意储备的原因），设施与设备条件差。④医疗机构的医务人员要加强患者的用药观察，用药中和用药后均要密切观察患者的用药反应， 疗程中也要加强观察 （即使用药时间长达5d 也有发生过敏性休克的病例报告［31］）， 发现情况及时处理。⑤卫生行政部门和药品监督管理部门要加强清开灵注射液的管理，制定出清开灵注射液临床应用规范，防止滥用。同时加强医务人员安全用药知识的培训，提高其应对突发事件的能力。⑥患者发生过敏性休克后，应就地争分夺秒地进行抢救。

5 结语

医务人员 （特别是一级以下医疗机构） 处置 ADRs能力低、联合静脉滴注用药以及药品监管漏洞是导致清开灵注射液致患者死亡的重要原因。谨慎选择用药人群、单独静脉滴注、加强用药观察、就地规范地救治以及严格规范的监管是避免清开灵注射液致死悲剧发生的根本措施。

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［2］ 国家基本药物临床应用指南编委会.国家基本药物临床应用指南 ［M］.北京： 人民卫生出版社， 2010： 58-59.

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R287

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10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.057

2013-09-12

雷招宝 （1958—） ， 男， 主任药师， 主要从事药品不良反应监测和科研管理， Tel：（0795）6600073， E-mail： fcslzb@163.com