卵巢过度刺激综合征与辅助生殖的妊娠结局

姜璇，金力，陈蔚琳

（中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院妇产科，北京 100730）

卵巢过度刺激综合征（OHSS）严重影响患者的身体健康，甚至危及生命。OHSS主要发生于黄体期和妊娠早期，各类诱导和刺激卵巢药物的使用均可能诱发OHSS［1］。OHSS的发生基础是多发卵泡的存在，外源性或内源性人绒毛膜促性腺激素（HCG）是OHSS发生的继发因素。其潜在病因和发病机制尚不清楚，但卵巢来源的血管活性因子参与了血管通透性的增加和新生血管的生成，表现为卵巢囊性增大，液体从血管内迅速转移至第三间隙，血容量急剧降低，引发血流动力学改变，继而引起腹水、胸水、心包积液甚至全身水肿，出现腹胀腹痛、血液浓缩、低血容量、少尿、肝肾功能障碍，严重者可引起血栓形成、急性呼吸窘迫综合症（ARDS）、肾功能衰竭甚至危及生命［2］。

已有研究报道，约33%的体外受精（IVF）周期会发生轻度OHSS［2］，但通常无明显表现，OHSS病情的严重性往往随着时间推移逐渐加重，中度和重度OHSS的发病率分别为3%～6%和0.1%～3%，危重 OHSS发病率为0.1%～0.2%［2－3］。也有OHSS致死病例的报道，Braat等［4］报道OHSS致死率为3／100 000，致死病因多为肝肾功能衰竭、血栓事件、急挫呼吸窘迫综合征（ARDS）等。

一、OHSS发病机制及不良妊娠结局的相关因素

OHSS的发病机制主要涉及卵巢局部的肾素－血管紧张素系统活化，以及卵巢来源的血管内皮生长因子（VEGF）为主的血管活性因子大量释放［1］。国内外学者对其发病机制进行较为深入地研究，认为OHSS发病的病理生理过程易造成患者妊娠结局不良［5］。

1.OHSS患者长期处于超生理剂量的雌激素内环境中：辅助生殖技术（ART）中药物刺激卵巢的目的是获得足够的优质卵母细胞数目［1］，在卵巢刺激方案中，部分患者因卵巢对药物刺激反应过大而发生OHSS，从而诱发超生理剂量的血清雌激素水平，而较自然妊娠周期显著升高的血清雌激素水平，这可能会对早期胚胎产生不良影响［5］。

2.OHSS继发的血流动力学异常：由于血管通透性增加，大量液体进入第三间隙，出现血液浓缩、血容量降低、重要脏器缺血缺氧、电解质紊乱，甚至出现血栓形成、ARDS、肾衰竭等严重并发症，这些病理改变均可能会对早期妊娠产生不良影响［5］。

3.炎性细胞因子的大量释放：OHSS患者血清和腹水中的炎性细胞因子浓度显著升高，有学者认为，OHSS的发生机制在于免疫炎症介质的大量释放，炎性细胞因子与非炎性细胞因子失衡，引发全身炎症反应［6］，这些炎性细胞因子包括白介素－2、6、8、10、18，VEGF、血管生成素、内皮素、前列腺素、组胺、肾素－血管紧张素、激肽等［1］，从而对胚胎着床产生不良影响，导致流产率升高，或胎盘形成不良，同时，妊娠相关高血压疾病（PIH）、子痫前期、早产、低体重出生儿等发病率也升高［7］。

4.凝血纤溶系统的失衡：OHSS患者的凝血功能亢进，血栓标记物如凝血酶－抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶－抗纤溶酶复合物（PAP）、血小板、D－二聚体（D－dimer）等浓度显著升高，可持续超过4周，甚至持续到OHSS临床症状消失后［8］。OHSS患者的血栓事件发生率明显高于非OHSS患者［9］。有部分患者仅给予轻、中度的卵巢刺激即发生血栓事件，此类患者一般为遗传性易栓症的高危状态，例如凝血因子V因子Leiden突变，凝血酶原mRNA的3′末端非翻译区（UTR）点突变、活化C蛋白抵抗、抗凝血酶Ⅲ、S蛋白缺乏等［10］。此外，OHSS的血液动力学异常［11］、超生理剂量的血雌激素水平［9］、狼疮抗凝物阳性［8］、抗磷脂抗体综合征［11］这些也都是OHSS继发血栓的高危因素，同时也是OHSS不良妊娠结局的因素之一。如果患者存在遗传性易栓症，孕期不明原因的习惯性流产、死胎、死产、胎盘早剥、子痫前期等的发生率大大升高，因此在ART启动前应进行相关检测［1］。Rogolino等［12］研究发现，血清中TAT、D－dimer浓度显著升高的OHSS患者较其他OHSS患者妊娠结局差。

5.不育病因对妊娠结局的影响：有研究发现，卵巢的储备能力决定了OHSS的发病风险，一般由于男方因素、输卵管阻塞因素行IVF的患者更易发生卵巢过度刺激，而由于排卵障碍、卵巢功能下降、卵巢早衰行IVF的患者OHSS发生率较低，多囊卵巢综合征患者或多囊卵巢患者的OHSS发生率亦较高。普遍认为多囊卵巢的多发小卵泡代表了卵巢的储备能力，当药物刺激卵巢后，多发卵泡同时生长，分泌大量血管活性因子导致OHSS的发生。因此当卵巢储备能力正常或较高时，由于其对药物的敏感性相对较高，OHSS的发病风险会相应增高［13］。IVF能解决因机械因素导致的不育，但无法彻底改变因排卵因素所致的不育，因此临床上OHSS的发生往往反映了患者较高的卵巢储备能力，同时也预示了较好的妊娠结局，临床表现为较高的临床妊娠率和活产率；而流产率及围产期并发症的高发生率则可能与前述的体内不稳定的血流动力学、较高的血清雌激素水平、炎性因子的大量释放、血栓前状态等有关。

二、OHSS妊娠结局的研究现状

1.关于临床妊娠率、流产率和活产率：最早有文献研究资料观察发现，OHSS患者的临床妊娠率、流产率均显著高于非OHSS患者，比如Abramov等［3］1998年发现OHSS患者的临床妊娠率、流产率、多胎妊娠率均显著高于同时期其他多个国家多家生殖中心的IVF患者。Raziel等［14］2002年报道OHSS患者临床妊娠率、流产率显著高于非OHSS患者（分别为58%vs.23%、22%vs.15%）。由于Abramov等［3］的研究中，OHSS患者明显增高的多胎妊娠率以及不够理想的对照组选择，导致研究所得结论“OHSS患者流产率升高”的可信性下降。流产率的升高即意味着活产率的下降，之后相继有学者开展了进一步的研究，2010年Luke等［13］基于全美生殖协会临床结局报告系统的资料数据库统计分析了1 523例中度OHSS、655例重度OHSS以及212 041例非OHSS患者资料，发现中重度OHSS患者较非OHSS患者的临床妊娠率和活产率显著升高。尽管如此，该研究同时发现，OHSS患者较非OHSS患者的不良妊娠结局（死产、早产夭折、低出生体重夭折）发生率显著升高，提示OHSS患者的围产期并发症发生率可能高于非OHSS患者。

2.关于围产期并发症：尽管OHSS患者较非OHSS患者流产率是否升高，尚无明确结论，但不少研究发现OHSS患者的围产期并发症如PIH、妊娠期糖尿病（GDM）、早产、低出生体重儿、胎死宫内等发生率高于非OHSS患者。前述Abramov等［3］研究发现，OHSS妊娠患者的围产期并发症包括早产、单胎早产、早产胎膜早破、单胎／双胎低出生体重儿、PIH、GDM、胎盘早剥等的发生率较其他IVF患者均显著增高。而 Wiser等［15］2005年比较了165例OHSS患者（101例单胎、64例双胎）和156例对照组患者（85例单胎、71例双胎）的围产期并发症（GDM、PIH）发生情况，发现两组无显著性差异。Courbiere等［7］2011年对40例OHSS妊娠患者与严格匹配的80例非OHSS妊娠患者比较，两组流产率无显著性差异（17.5%vs.16.0%），同时发现，OHSS患者较非OHSS患者的PIH和早产发生率显著增高。

由于各医疗中心患者的临床特点、病情程度、不育病因、药物刺激卵巢方案、着床胚胎数、多胎妊娠率等因素差异，对结果做出准确判断相对困难［7］，得出的结论往往不尽一致，如重度患者比例高、多胎妊娠率高可能会导致流产率、围产期并发症发生率升高等。且现有文献研究结果价值有限，严格设计的大样本病例对照研究较少，尤其是缺乏最新的前瞻性研究，鲜有研究致力于不同药物刺激卵巢方案发生OHSS对妊娠结局影响的比较。因此，OHSS本身是否会导致既定的妊娠不良结局，仍然难以得出明确答案。但有研究明确报道，妊娠会加重OHSS患者的病情，尤其是多胎妊娠，OHSS患者较高的着床胚胎数有可能在黄体期及妊娠早期导致流产率增高，较高的多胎妊娠率有可能使围产期并发症如早产、胎膜早破、胎死宫内、低体重出生儿等发生率增高［13］。

三、OHSS不同的预防方案与妊娠结局的关系

预防OHSS发生的方法，主要分为3个方面：抑制VEGF作用，取消或减少HCG的使用，用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH－a）替代HCG；取消移植周期，避免内源性HCG加剧OHSS病情，可将胚胎进行冻存后择期移植；抑制炎症反应，如使用多巴胺激动剂、类固醇类激素、静脉内免疫球蛋白等。

1.取消或减少HCG注射，寻找HCG的替代药物：已有研究证实抗VEGF抗体能够成功降低OHSS患者的腹水量［16］。HCG是VEGF强有力的促释放因子，通过逐渐降低HCG剂量可以抑制VEGF的产生和作用。有研究表明，将HCG促排卵的剂量降至3 300或2 500U，并不影响IVF结果，所获成熟卵子数、受精率、临床妊娠率均无明显影响，且无中重度 OHSS发生［17－18］。Radesic等［19］对OHSS高危人群应用GnRH－a促排卵后，自取卵日开始低剂量给予 HCG（1 500U）行黄体支持治疗，成功避免了中重度OHSS的发生，而且获得了不错的妊娠率。在促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH－ant）方案中，使用 GnRH－a取代 HCG促排卵，能获得良好的妊娠结局，且中重度OHSS的发生率明显降低［19－22］。GnRH－ant方案与 GnRH－a长方案比较，GnRH－ant起效迅速，刺激持续时间短，无低雌激素效应，且有研究报道二者妊娠率和活产率均无显著性差异，GnRH－ant组OHSS的发生率明显降低［23］，故 GnRH－ant方案有逐渐取代 Gn－RH－a方案的趋势［2］。但使用 GnRH－a替代 HCG仅能用于GnRH－ant方案中。替代方案的应用，关键问题是黄体功能的支持，否则会由于黄体功能缺陷而大大降低妊娠率，升高流产率［24］。

2.适时取消移植周期：如不能寻找到最佳黄体支持方案进行黄体功能补救，也可采取冷冻胚胎移植［25］。随着玻璃化冷冻复苏技术的发展，解冻胚胎移植和新鲜胚胎移植之间的妊娠率差异大大缩小，玻璃化冷冻胚胎有望成为预防OHSS发生的常规方案［25］。两项大型的RCT研究报道，玻璃化冷冻卵细胞复苏后移植与新鲜胚胎移植比较，妊娠率无显著性差异［26－27］。Herrero等［28］的一项观察性研究证实，GnRH－a促排卵后玻璃化冷冻卵细胞，不仅降低了OHSS的风险，且相比于滑行法（coasting），妊娠率明显增高。有研究认为采用GnRH－ant方案行垂体降调节，使用GnRH－a行促排卵，玻璃化冷冻胚胎或卵细胞后，在自然周期或人工周期准备内膜后行解冻胚胎移植，有望将OHSS的发病率降为零［25］。

3.抑制炎性反应：卡麦角林通过作用于多巴胺受体－2（DR2）拮抗 VEGF作用，能有效预防 OHSS的发生［29］。亦有研究证实卡麦角林作用于体外培养的颗粒细胞，抑制颗粒细胞产生VEGF［6］。Tang等［30］对卡麦角林预防OHSS发生的安全性和有效性进行了系统综述，发现卡麦角林能够显著降低中度OHSS的发生率，但对重度OHSS的发生无明显影响，临床妊娠率、流产率以及其他不良妊娠事件均无显著性差异。有学者认为，卡麦角林对OHSS的预防作用不仅仅缘于其对VEGF的抑制作用，也因为其已被证实的抗炎作用。目前已公认卡麦角林具备调节免疫和炎症反应的作用，能抑制炎性因子释放，从而抑制OHSS引发的全身反应。类固醇类激素和静脉内免疫球蛋白抑制OHSS的发生也是基于其抗炎症作用。前文所述的诸多与OHSS的发生相关的细胞因子、生长因子等均可以被抗炎物质所抑制［6］。

如果证实OHSS会对妊娠造成既定的不良影响，可能对现今广为接受的控制性促排卵方案产生一定冲击，药物刺激卵巢方案将趋于保守而不再继续倾向最大化方案［5］。调整后的药物刺激卵巢方案是否能够平衡妊娠率、流产率和严重并发症三者之间的关系，在保证临床妊娠率的前提下，进一步降低流产率，同时避免OHSS严重并发症的发生，需要大样本的前瞻性随机对照试验进行研究。近年来，各生殖中心致力于研究OHSS零发生同时不影响妊娠结局的药物刺激卵巢方案，目前已取得了初步成果。目前比较公认采用GnRH－ant方案行垂体降调节，使用GnRH－a行促排卵，进行玻璃化冷冻胚胎或卵细胞，在自然周期或人工周期准备内膜后行解冻胚胎移植的方法，具有不错的应用前景。

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