原发性食管小细胞癌的诊治进展

蒋 超，王欢欢，孟茂斌，袁智勇

(天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津300060)

小细胞癌是一种低分化神经内分泌肿瘤，其最常见的器官来源于肺。肺外小细胞癌极其少见，且一直在许多组织中被报道，包括胃肠、泌尿生殖系统、头颈部和乳腺组织［1］。食管是最常见的肺外小细胞癌的胃肠道器官。由于原发性食管小细胞癌(PSCEC)的发生率低且预后差，其标准治疗方法及预后因素一直未被确立。一些研究者推荐手术作为局限期患者最主要治疗方法，而另一些研究者认为以全身化疗为基础的放化疗也取得很好的疗效。目前，人们对PSCEC的认识有所提高，有关PSCEC的治疗方法也越来越多，出现了手术联合化疗、手术联合放化疗、放化疗及单纯化疗等治疗方法，但其治疗意见始终不能统一［2～4］。本文就PSCEC的治疗进展作一综述。

1 流行病学与临床特征

文献［5］报道，PSCEC在西方人群中发病率占同期食管癌的0.05%～2.4%，而在东方人群中发病率已上升为7.6%。我国是食管癌高发国家，有关PSCEC的报道例数也远高于国外。Song等［6］报道了151例 PSCEC患者，占同期食管恶性肿瘤的1.5%。PSCEC的临床表现缺乏特异性，以吞咽困难常见，异位神经内分泌症状罕见［7］。

2 临床分期

PSCEC尚无标准分期系统，可参照2002年美国抗癌协会(AJCC)标准进行TNM临床分期或美国退伍军人肺癌协会(VALSG)分期标准(局限期和广泛期)。目前，国内外文献中关于PSCEC的分期标准始终未能达成一致。近期，Wang等［8］认为，应把2002 AJCC TNM分期作为PSCEC的以后治疗的首选分期标准。

3 病理诊断及免疫组化

PSCEC的病理组织来源目前尚无最终定论，文献报道也众说不一。一种观点认为，PSCEC来源于食管黏膜上皮的胺前体摄取脱羧(APUD)细胞，属于神经外胚叶源性肿瘤。而近年许多学者研究认为，APUD细胞为多潜能干细胞来源［9］。另外，越来越多的免疫组化指标也被用于诊断PSCEC，其中神经元特异性烯醇化酶(NSE)、突触素、嗜铬粒-A、PDGFRA及CD56是神经内分泌分化的特异性抗体，而NSE更能够反应PSCEC患者对放化疗的敏感性［10，11］。

4 治疗方法

4.1 手术治疗 在五十年代，PSCEC被首次进行描述，手术对于局限期患者的价值一直以来都被反复评估。最初，手术是局限期小细胞食管癌(LSSCEC)的最主要的治疗方法。随后，化疗的重要性逐渐被重视乃至成为最主要的治疗方法之一。最近几年，手术通常是在诱导化疗或者化放疗后被作为常用的治疗方法。然而，关于手术对广泛期小细胞食管癌(ES-SCEC)的治疗价值研究报道较少。近期，Kukar等［12］报道了权威的美国SEER数据库统计结果，显示PSCEC患者应根据合适的分期结果来给予患者术前的放疗和手术治疗能够获得更好的生存，这为局部治疗(手术或放疗)在PSCEC(尤其在LS-SCEC)中提供了可靠地依据。Raja等［13］首次进行大样本Meta分析得出化疗应该是最基本的治疗方案，化疗联合手术或者化疗联合放疗能带来生存上的获益，但化疗联合手术和放疗不可取。这项临床Meta分析研究手术确立了联合化疗在PSCEC治疗中的地位。

4.2 化疗 由于PSCEC发病率低，国内外文献多是病例报告，缺乏大样本的随机对照研究结果，对于治疗规范尚未达成共识。考虑到PSCEC的组织学表现，基因改变和高度侵袭性的生物学特点与小细胞肺癌(SCLC)相似，对它的治疗多借鉴SCLC的治疗模式，因此，强调了化疗在PSCEC治疗中的地位。Kelsen等［14］首次报道了单个化疗(顺铂/依托泊苷和环磷酰胺/阿霉素/长春新碱)对于PSCEC的治疗价值，患者疗效达到部分缓解，生存10个月。随后，越来越多报道确立了PSCEC对于化疗药具有重要的敏感性的地位。Casas等［15］首次报道了化疗是PSCEC的标准治疗方法，其对199例患者进行研究，显示化疗能明显改善LS-SCEC和ES-SCEC患者的生存期。化疗反应通常是耐受的。Ding等［4］研究分析了106例PSCEC患者，化疗组的中位生存时间明显优于无化疗组。Meng等研究进一步明确化疗类型(铂类和非铂类)是影响生存预后的独立因素，且化疗联合放疗生存优势更明显。然而，Gao等研究显示，化疗仍是PSCEC的最主要的治疗方案，以EP方案或者CP方案为主的化疗并不比其他化疗(非EP或CP)方案带来的生存更长。另外，对于PSCEC患者一线化疗后出现疾病进展的患者行二线治疗的文献报道近几年原来越多，化疗仍然是二线治疗的最主要的方法。因此我们分析，化疗应该是一线PSCEC治疗的基石。伴随着现代科技的进步，越来越多的肿瘤标记物诸如ProGRP和NSE可以作为监测复发、进展及治疗敏感性的指标。而目前乃至未来，更多的研究主要集中于探索更为有效的化疗药物来改善PSCEC患者的生存。

然而，类似与SCLC的治疗，PSCEC患者的治疗方法应该首选化疗，对于广泛期而言似乎可以确立，但对于局限期单独化疗的角色需进一步去探讨。因为PSCEC具有高风险的微转移灶，目前更多学者已经建议化疗应该是LS-SCEC患者治疗中的一部分。4.3 放疗 自从20世纪90年代以来，很多研究报道了放疗或许能给PSCEC带来益处，尤其是放疗联合化疗。放疗能够带来临床疗效，但是达到完全缓解很少见。考虑到PSCEC的原发灶及转移灶都对放疗具有很好的敏感性。联合化放疗(同步或者序贯)能够大部分达到病理性完全缓解和长期生存，因此，放疗通常能够带来良好局控率。但PSCEC发病率较低，样本量太少且同时远处转移在所有患者中似乎进展很快，放疗乃至放化疗联合治疗在PSCEC中的角色得不到广泛的认可［16］。

现今，越来越多文献已经报道放疗在PSCEC中占有重要的地位。Ku等［17］报道美国MSKCC中心对于局限期PSCEC采用依托泊苷和顺铂(EP)方案诱导化疗和同期放化疗DT 50.4 Gy/28次，食管切除术仅作为挽救性治疗方案，取得中位生存期22.3个月的疗效，其中生存期最长的达11.2 a，复发后5.5 a。随着人们对PSCEC治疗认识不断提高，越来越多的文献报道了放疗在PSCEC(尤其是LS-SCEC)作用。Ding等［4］报道了39例PSCEC患者经过放化疗中位生存时间18个月;而Meng等研究放化疗组在LSSCEC治疗中中位生存时间长达33个月。

由于PSCEC的样本量少，对于最优治疗方法的前瞻性、随机性临床试验是不可能的。鉴于PSCEC的组织学和临床特点类似于SCLC。因此，探索经验已经被证实多模式治疗方法应该被使用在PSCEC治疗中［18］。然而，关于SCLC治疗，放化疗是SCLC标准治疗模式。而在PSCEC治疗中，Yamashita等认为，LS-SCEC行同步放化疗是最优的治疗方法。随着争议的不断积累，Meng等研究首次进行大样本对比研究，显示对于LS-SCEC患者，放化疗组在改善患者生存期方面明显优于手术和化疗组，亚组分析结果显示对于有食管区域淋巴结转移的患者(N1)，放化疗效果最好。Vos等［19］研究显示，化疗是PSCEC的基本治疗方法，同步放化疗在提高患者生存期优于序贯放化疗，其放疗野内剂量在60 Gy左右。但是，对于PSCEC最佳的放疗剂量一直都没确立，其参考价值来源于SCLC研究，几乎一半左右的患者接受小于50 Gy剂量都存在局部复发的风险［20］。Meng等发现，在放化疗组中，5个患者接受的总剂量≤50 Gy都出现野内复发;在其整个研究中，分析得出放化疗组中患者野内剂量达到60 Gy以上也有极高的局部复发。近期，Raja等［13］Meta分析显示，放化疗优于任何联合治疗，从此便确立了放化疗对于PSCEC的地位。随着时间的变化，我们期待更多的Meta分析和可能的随机试验结果，从而为PSCEC未来治疗方向指明道路。

目前，关于PSCEC是否需要脑预防照射，国内外尚无明确结论。与SCLC不同的是，文献报道PSCEC发生脑转移的机率较低，仅为1%。是否需要预防性全脑放疗(PCI)还需进一步研究。近期，Naidoo等发现，脑转移在肺外小细胞中并不常见，研究数据不支持PCI在治疗肺外小细胞癌，因为肺外小细胞癌具有一个低脑转移瘤的发病率，再者，对于肺外小细胞癌和SCLC中PCI运用的程度不一致，其根本分歧可能在本身疾病生物学和转移之间的差别。另外，关于PSCEC的脑预防照射效果的文献报道甚少，前瞻性、随机性临床实验并不能展开，因此，更多是不建议PSCEC进行预防性脑照射。

4.4 靶向治疗 借鉴SCLC治疗原则，目前化疗对于SCLC的治疗效果达到一个治疗的上瓶颈。因此，靶向治疗应运而生，其作为未来SCLC最具有意义的治疗策略。目前一些层出不穷的靶向研究(诸如贝伐单抗、尼妥株单抗、沙利度胺等)研究已经在SCLC患者得到了应用，但其并没有带来一个明确的益处。靶向治疗在PSCEC中的运用更是报道很少。因此，未来的靶向治疗之路虽然很艰难，但不失作为未来治疗PSCEC的一个治疗选择。现今，肺腺癌的靶向治疗进展较快，未来更多的关于小细胞癌靶向治疗应聚焦于基因驱动上的治疗。

5 预后

PSCEC患者的预后通常很差，大多数患者初诊时就伴有区域乃至远处器官转移。甚至对于明显呈局限期的病例，几乎所有患者都会很快进展。Casas等［15］首次对PSCEC的治疗与预后进行详细的描述。第一，PSCEC按VSAGE分期分为局限期和广泛期，局限期和广泛期中位生存时间分别为8个月与3个月(P＜0.01);第二，局限期病例分析显示:肿瘤长度和治疗方法是影响预后的重要因素。第三，关于ESSCEC，是否进行治疗是影响预后的重要因素。近期，权威的SEER数据库结果显示，PSCEC与食管非小细胞癌相对比，PSCEC患者中女性具有高发病率，诊断分期级别相对较高且进行手术切除的可能性也小于非PSCEC;另外，对于PSCEC患者，年龄和分期与其预后差是密不可分的，手术和术前放疗有助于改善其生存。总之，疾病的程度、肿瘤的长度和化疗是否参与是影响PSCEC的重要预后因素。类似的发现在近期的研究报道中也得到了体现。

综上所述，PSCEC是非常少见的食管恶性肿瘤，早发现早治疗是提高生存率的关键。化疗是PSCEC治疗的基石，放化疗应该作为首选的治疗方法;其次手术联合化疗也可以带来良好的生存;不建议单纯行局部治疗(手术或放疗)。

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