肝肺肿瘤临床联合用药的研究进展

田宇楠, 祝慧凤, 万 东

(1. 西南大学药学院, 重庆, 400715; 2. 重庆医科大学附属第一医院 急诊医学科&重症医学科, 重庆 400016)

癌症已成为严重威胁人类生命的常见病和多发病，其中肺癌和肝癌居十大癌症排行榜前4位。药物为主的化学治疗在目前肿瘤治疗中发挥着不可替代的作用，但单一用药使人体对特定药物产生耐药性的几率较大，疗效不理想。故联合用药方案能提高疗效，延缓耐药性的产生，减少不良反应的发生。根据抗肿瘤药的作用机制和肿瘤细胞增殖动力学进行合理联合用药，是近年来化疗给药治疗肿瘤中的重要进展之一。本研究就目前肺癌和肝癌的联合治疗进行综述，为临床治疗肺癌和肝癌提供参考。

1 抗肿瘤药物在肝癌治疗中的联合应用

肝细胞癌(HCC)是人类常见的恶性肿瘤，其起病隐匿，症状缺乏特异性，一经发现多为晚期，使患者丧失手术治疗时机，其死亡率居中国肿瘤死亡率的第2位，是临床疗效最差的恶性肿瘤之一。目前，采用综合治疗模式提高肝癌的总体疗效，已得到多数学者的认可。

1.1 消癌平联合奥曲肽

消癌平注射液(XAP)是乌骨藤的灭菌水溶剂，目前临床用于治疗肺癌、肝癌等各种晚期恶性肿瘤。奥曲肽是生长抑素类药物，对表达生长抑素受体的肿瘤有治疗价值。有文献[1]指出二者联合应用有一定的抗癌效果。动物内试验[2]证明小鼠腹腔注射消癌平注射液(40 g/kg)联合奥曲肽(100 μg/kg)可以平缓肿瘤体积生长曲线、改善肿瘤组织病理形态。其可能通过增强T细胞的活性，有效纠正荷瘤导致的Th1/Th2失衡，增强了机体的抗肿瘤免疫功能，同时与调控凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax的表达来诱导肿瘤细胞凋亡有关[3]。另有实验[4]得出, 250 μg/L奥曲肽与50 mg/mL消癌平联合使用对肝癌Hepal-6细胞抑制作用最强，在此浓度下，奥曲肽先于消癌平8 h加入可达到最佳抑制肿瘤细胞生长的效果。消癌平是中草药乌骨藤的提取物，它主要含有通关藤素和一些多糖等物质。研究[5]发现，其可以抑制肝癌SMMC-7721细胞的黏附能力、运动能力和侵袭能力、抑制肿瘤细胞的增殖、抑制多种促肿瘤细胞生长的激素和细胞因子的释放、抑制肿瘤的血管生成和诱导肿瘤细胞的凋亡，从而具有明显的抗肿瘤作用[6]。生长抑素是一种具有广泛生物活性的物质，动物实验和多数临床试验证实生长抑素类似物具有显著的抗肿瘤作用，能改善患者预后及提高生存率[7-8]。奥曲肽作用与天然生长抑素相似，但作用较强而持久。应用奥曲肽治疗晚期肝癌的研究证实奥曲肽能明显延长患者的生存时间[9]。消癌平与奥曲肽合用，可能通过增强T细胞的活性，有效纠正荷瘤导致的Th1/Th2失衡[2]、抑制肝癌Hepa1-6细胞的增殖[10.11]、调控凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax的表达[3]、下调PAK1表达[4]等从增强机体的抗肿瘤免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖、降低肿瘤细胞移行能力和诱导肿瘤细胞凋亡多方面提高抗肝癌疗效。并且二药联合在体外能有效抑制肝癌Hepa1-6细胞的增殖，导致细胞周期G2/M期阻滞，并诱导细胞凋亡[10-11]。

1.2 沙利度胺联合阿德福韦酯

沙利度胺，又称反应停，为镇静与抑制呕吐药，最早应用于减轻早孕反应。但由于其严重的致畸作用而被禁用于妊娠。由于体外和动物内实验发现其具有调节免疫，抑制VEGF表达[12-13]，抑制血管生成及对骨髓瘤细胞直接杀伤等作用，尤其能有效抑制多种肿瘤的生长、侵袭、转移，而有明显的抗肿瘤潜能。临床实验[14]表明沙利度胺联合TACE术，能延长原发性肝癌患者介入术后复发转移发生时间，并能适当延长中位生存时间。其抗肿瘤作用相对于化疗药物和分子靶向药物仍比较弱，所以还需联合其他抗肿瘤药物和治疗手段一起应用。梁丹[15]应用沙利度胺联合阿德福韦酯对65例患者治疗并随访3个月，证实沙利度胺联合阿德福韦酯对HBV阳性的局部晚期原发性肝癌有较高的临床受益率(63.1%), 病情控制稳定的患者中未发现有肝功能损害加重者，研究结果提示所有患者服药耐受性均好，无严重不良反应，但并未指出其可能的机制。有动物实验[16]得出沙利度胺联合三氧化二砷通过下调VEGF mRNA表达，抑制肿瘤血管生成、上调Bax及Caspase-3蛋白表达，促进肿瘤细胞凋亡对SMMC-7721移植瘤的生长具有显著抑制作用。将沙利度胺与其他抗肿瘤药物联用治疗肝癌可以提高疗效和患者耐受性，减少不良反应，是个有益的尝试，虽在临床初见前景，但有关此类药物联合抗癌的作用机制的文献很少，对此仍有待进一步研究。

1.3 其他

吉西他滨联合奥沙利铂经TACE治疗中晚期肝癌具有较好的疗效，临床观察不良反应轻，为TACE治疗肝癌患者提供了新的治疗方案[17]。吉西他滨、亚叶酸钙、氟尿嘧啶联合治疗晚期原发性肝癌，完全缓解患者5例(19.2%), 部分缓解患者7例(26.9%), 稳定患者14例(53.8%), 总有效率为46.1%, 且不良反应轻微[18]。奥沙利铂联合替吉奥胶囊治疗晚期原发性肝癌取得较好的临床疗效，不良反应可耐受，能有效改善疾病的相关症状，提高患者的生存质量[19]。且该方案应用方便，尤其适于无法长期静脉滴注的患者，值得临床进一步研究。陈旭征等[20]发现白花蛇舌草能够增强低剂量5-FU对肿瘤血管生长因子VEGF和TGF-β的抑制作用，从而增强低剂量5- FU抗肝癌血管生成的作用。还有实验证实恩度联合吉西他滨对肝癌HepG2细胞具有协同抑制作用，可能通过下调HIF-1α、VEGF表达发挥抗癌作用[21]，但目前并未有与临床实例相关的报道。

2 抗肿瘤药物在肺癌治疗中的联合应用

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织预测，到2025年中国每年新增的肺癌病例数将超过100万，成为世界第一大肺癌大国。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)两种类型，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80%以上，而60%的NSCLC患者就诊时已属晚期，对于不能手术的晚期NSCLC患者，姑息性化疗是最主要的治疗手段。DAddsrio G等[22]对顺铂或卡铂为基础的化疗方案和不含铂类的化疗方案进行比较，结果显示铂类药物比非铂类化疗有效优势比提高62%，并且一年生存率提高5%。目前，铂类为基础联合第三代化疗新药的方案已被推荐为治疗晚期NSCLC的标准一线治疗方案。

2.1 多西他赛与铂类联合

多西他赛是一种半合成紫杉类抗肿瘤药物。它能选择性地与微管蛋白亚基N末端第31位氨基酸结合，促进微管蛋白聚合成稳定的微管并抑制解聚，将增殖期肿瘤细胞阻滞在G2、M期；此时照射能最大程度杀伤肿瘤细胞，从而达到放射增敏作用。分别用多西他赛、顺铂联合放疗方案与丝裂霉素、长春地辛、顺铂联合方案治疗局部NSCLC，发现多西他赛、顺铂联合放疗治疗局部晚期NSCLC近期、远期疗效明显，且安全性较好，值得临床推广应用[23]，另有学者得出类似结论[24]。目前多西他赛联合顺铂的化疗方案已应用到NSCLC的治疗中并取得了一定的治疗效果，但却发现，患者白细胞减少和消化道反应的发生率分别达到了38.9%和47.2%, 说明其毒性反应较大，对机体影响较重，不利患者的治疗[25]。奈达铂是新一代铂类药物。其抗肿瘤谱广，胃肠道毒性、肾脏毒性、耳毒性、神经毒性明显降低，而且与其他铂类无完全交叉耐药性。目前，国内外已有多项临床研究显示，奈达铂治疗晚期NSCLC疗效与顺铂相当，但其消化道及肾脏毒性远低于顺铂，在部分铂类耐药的患者中，奈达铂仍显示出一定的疗效。有临床研究表明采用多西他赛联合奈达铂治疗非小细胞肺癌的疗效确切，而毒副反应较轻，耐受性较好[26]。

2.2 吉西他滨与铂类联合

吉西他滨是一种新型的脱氧胞苷类似物，在体内脱氧胞苷激酶作用下转化为具有活性的二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷，插入DNA，导致DNA合成中断，其良好的膜穿透性、与脱氧胞苷激活酶更强的亲和力以及细胞内更长的滞留时间，使其具有较好的抗癌活性，对NSCLC疗效尤著。肺腺癌可首选吉西他滨联合顺铂方案，但用药时要注意骨髓抑制[27]。吉西他滨与顺铂有协同作用，吉西他滨可促使顺铂在DNA内浓度积聚，使DNA铂化，增强顺铂的抗肿瘤作用；顺铂也可增强吉西他滨所致断裂DNA双链的复性，二者协同抑制损伤DNA的修复[28]。有比较显示，吉西他滨联合洛铂方案和吉西他滨联合顺铂方案治疗治疗晚期NSCLC疗效相似，不良反应均可以耐受。临床可根据实际情况进行合理选择和应用[28]。另有Kortsik等采用吉西他滨联合卡铂治疗晚期NSCLC患者，发现其疗效确切[29]。赵玲娣、张湘茹等[30]通过分析112例晚期NSCLC患者应用4种三代新药(紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和多西紫杉醇)与铂类(顺铂和卡铂)联合一线双药方案化疗的客观有效率(ORR)和无进展生存期(PFS)，得出在晚期NSCLC患者一线化疗中，顺铂双药方案和卡铂双药方案ORR无明显差异；长春瑞滨双药方案在非老年患者中ORR低；鳞癌患者中紫杉醇双药方案ORR高于吉西他滨双药方案。获益患者中，卡铂双药方案在男性、老年、吸烟以及腺癌患者中的PFS长；紫杉醇双药方案在男性、不吸烟及腺癌中的PFS长。显示晚期NSCLC患者应用不同三代新药与铂联合一线双药方案化疗的ORR相似，与顺铂相比，卡铂双药方案可延长患者的PFS。在临床实践中，需根据患者的自身具体情况选择合适的治疗方案。国外[31-33]已经采用化疗药物与分子靶向药物联合应用治疗晚期NSCLC的治疗方案，临床实验观察到此方案可以减轻毒副作用，明显改善患者对化疗药物的耐受性。但如何确定联合化疗的应用时机、最佳用药剂量、持续用药时间、适应症与禁忌证、化疗方案的选择，从而使分子靶向药物联合化疗治疗肿瘤的疗效达到最佳且副作用最小，尚有待深入研究解决。

3 联合使用中药方剂减轻化疗副作用，提高患者生存质量

抗肿瘤药物的选择不仅仅关注临床疗效，毒副作用亦是需要考虑的问题。化疗是全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫细胞一同杀灭。与此同时，多数患者经联合化疗后仍会复发，且再次治疗疗效差，耐受性低，尤其是老年患者难以承受高强度放化疗，这也是当前癌症治疗的难点，近几年化疗联合中药治疗，在改善患者的生活质量，提高机体免疫力方面研究较多。总结近年来研究进展，发现八珍汤药效机制已普遍被人们认识，特别是在对骨髓造血功能恢复及机体免疫功能提高等研究方面取得了可喜的进步，其中八珍汤对骨髓抑制小鼠、犬外周血象的恢复、骨髓有核细胞数的增殖、三系祖细胞集落产率的提高均有明确的促进作用[34]。足见八珍汤对改善恶性肿瘤患者放、化疗后骨髓抑制反应有坚实的实验研究依据和现代科学理论支持。张弦[35]通过临床观察多系统恶性肿瘤放化疗患者发现八珍汤可以减轻放、化疗患者骨髓抑制反应，能明显抑制外周血细胞的下降，对免疫系统、造血系统有保护效应；对患者放、化疗期间出现的乏力、头晕、食欲缺乏、失眠、腰酸等不适有预防性治疗作用。从而增强了恶性肿瘤患者对放、化疗的耐受性和依从性，对减轻癌症痛苦、提高生活质量、延长生存期有重要意义。可见，中药方剂八珍汤在治疗和减轻肿瘤患者不良反应的应用方面具有广阔的开发前景，适合临床推广应用。库宝庆，陈立等[36]采用黄芪人参陈皮四物汤治疗肿瘤患者放化疗后白细胞减少症取得了良好疗效，并通过检测T淋巴细胞亚群评估患者非特异性细胞免疫功能的变化发现，黄芪人参陈皮四物汤治疗肿瘤患者放化疗后白细胞减少症能够调节细胞免疫功能而使患者获益。张印[37]认为化疗所致骨髓抑制反应辨证多属气血不足，使用具有补脾益气养血功效的补血四君汤对拟接受化疗的肿瘤患者进行预防性治疗，取得了较好的疗效。反应停联合四君子汤加味可改善晚期恶性肿瘤患者生活质量，减轻反应停常见毒副反应[38]。四君子汤抗肿瘤的作用机制体现在诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长、调节机体免疫功能、增效减毒、增强机体抗氧化能力及延长荷瘤机体生存期等方面[39]，在抑制肿瘤细胞转移、减轻放化疗副反应、改善晚期癌症生存状况等方面还应该进一步深入探讨，为四君子汤防治肿瘤的临床应用和实验研究提供科学依据。此外，艾迪注射液[40]、消癌平注射液[41]等能有效减轻化疗毒副反应，增强耐受性，改善生活质量，对肺癌患者有较好疗效。以上初步显示了中西医结合治疗的优势，表明中西医结合治疗肿瘤是一个有效、低毒的治疗方案，值得临床推广应用。

4 展 望

近年来，中国肝癌与肺癌的发病率越来越高，严重威胁患者的身体健康和生活质量。为提高肿瘤的治疗效果，寻找毒副作用小且高效、特异、个体化的治疗办法，不断研制高效低毒副作用的新型抗肿瘤药一直是抗癌药物研究的主要发展方向。近10年虽然上市了大量的半选择性抗肿瘤药物，但真正意义上的选择性药物尚未出现，肿瘤的形成机制复杂，联合用药仍是目前治疗肿瘤的主要策略，将化疗药物与中药、分子靶向药物联合应用，研究他们之间的合理搭配以及增效减毒机制，用于特定类型肿瘤的治疗将是一种行之有效的方法。

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