雄激素与盐敏感性高血压关系的研究进展

谈世进

雄激素与盐敏感性高血压关系的研究进展

谈世进

原发性高血压及其并发症严重影响着人们的健康状态和生活质量。影响血压升高的因素有多种，盐的摄入过多是其中重要的因素之一。研究发现，按照盐负荷或限盐后血压反应，高血压可以分为盐敏感性高血压和非盐敏感性高血压，其中盐敏感性高血压是指摄入高盐饮食后导致血压明显升高，限制盐的摄入使升高的血压下降的高血压类型［1］。

在盐敏感性高血压动物实验中发现，不同水平的雄激素对实验动物的血压和靶器官产生了不同的影响，提示雄激素可能参与了盐敏感性高血压的发生发展。

雄激素作为男性最重要的性激素在心血管疾病的发生和发展中有重要的作用。以高血压为例，雄激素可以通过上调血栓素A2表达、促进去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ表达、内皮素⁃1（endothelin⁃1，ET⁃1）合成，从而促进心肌肥大、血管动脉粥样硬化、血管重构，增强肾脏肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统（renin⁃angiotensin⁃aldosterone system，RAAS）的作用，进而促进高血压的发生和进展［2］。然而，老年男性随着年龄的增长，体内雄激素的水平呈进行性下降的趋势，近几年，一些研究发现，雄激素可对盐敏感性高血压或盐负荷增加引起的血压升高产生影响，提示：老年男性，随着体内雄激素水平的下降，其盐敏感性高血压的相关表现也可能呈现出老年人的特点。目前雄激素水平的变化与盐敏感性高血压相关性的研究也引起了大家的关注，本文就雄激素与盐敏感性高血压的相关性研究的进展作一综述。

1 雄激素与盐敏感性高血压的关系

由于每日摄入盐含量难以定量，且波动较大，雄激素与盐敏感性高血压相关的人群观察研究较少见。而由于伦理限制，相关的干预性研究也较少见，雄激素与盐敏感性高血压的直接相关性尚未在人群得到验证，但相关的动物研究证据较丰富。

分别给予Dahl盐敏感性雄性大鼠和雌性大鼠高盐饮食（8.0% NaCl）和低盐饮食（0.3%NaCl）3周后，高盐饮食雄鼠及雌鼠血压均较对应的低盐饮食大鼠明显升高，高盐饮食雄性大鼠较高盐饮食雌鼠血压明显升高［3］。同样在雄性盐敏感性Sabra大鼠，高盐饮食升高大鼠血压和α2肾上腺素受体表达及密度有关，去势降低高盐引起的血压升高和α2肾上腺素受体表达及密度，而补充睾酮可以逆转这一改变［4］。高盐饮食能显著升高雄性Wistar⁃Kyoto（WKY）和自发性高血压大鼠（spontaneously hyper⁃tensive rat，SHR）的血压，可乐定治疗后血压无明显降低，而雄激素受体阻断剂能显著阻断高盐引起的血压升高［5］。高盐饮食显著升高SD大鼠血压，假手术组和雄激素补充组较去势组更明显［2，6⁃7］。可见，在多种动物模型中，高盐均可以引起盐敏感性高血压，且部分研究证明这一改变呈雄激素依赖性。我们既往的研究也发现，饲高盐的雄性大鼠的血压升高作用需要有雄性激素的参与［8］，进一步说明，雄激素在促进高盐引起的血压升高中，起了重要的作用。

2 雄激素引发和促进盐敏感性高血压机制

盐敏感性高血压有与普通高血压相似的病理生理过程，又有其自身的特点。雄激素引发高血压的机制主要包括上调血管收缩性物质的表达和释放、促进心肌肥大、促进血管硬化和重构，进而促进高血压的发生和进展［9］。而雄激素引发和促进盐敏感性高血压的作用可能主要是通过以下途径实现的。

2.1 雄激素上调交感神经系统活性 交感神经系统活性增强是盐敏感性高血压的另一个病理生理特点。研究表明高盐饮食降低雄性大鼠肾脏和主动脉血流，而高盐饮食对雌性大鼠肾脏和主动脉血流无明显影响。雌性大鼠血浆前列腺素E2和前列环素较雄性大鼠高，且不受高盐饮食影响。相反，高盐能降低雄性大鼠和雌性大鼠血浆一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，同时高盐饮食雄鼠和低盐饮食雄鼠去甲肾上腺素浓度比雌鼠高。雄性大鼠对高盐的敏感性可能与交感活性升高有关［3］。有研究表明，雄激素增强血管紧张素对去甲肾上腺素的作用［10］，削弱肾上腺素能α2受体的负反馈作用，进而使去甲肾上腺素大量释放，对α1受体的刺激增强［11］。Jedel等［12］在对72名多囊卵巢综合征的妇女试验中发现，其血液中高雄激素水平可使交感神经的兴奋性增强，并伴有胰岛素抵抗。这些研究充分证明雄激素能激活交感神经，从而引发或加剧盐敏感性高血压。

2.2 雄激素加剧高盐引起的血管内皮功能紊乱 内皮功能对血管收缩舒张有极为重要的意义，雄激素可以调控高盐环境下血管内皮功能，进而调控血压改变。研究表明高盐饮食显著升高SD大鼠血压，假手术组和雄激素补充组较去势组更明显，且无论有无阻断内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），高盐饮食均能降低大鼠对乙酰胆碱的舒张反应，而去势抑制了高盐诱导的血管舒张减弱，补充睾酮再次减弱了血管舒张。表明高盐饮食可以减弱内皮依赖性和非依赖性血管舒张，进而促进血压升高，而这一改变呈雄激素依赖性［6］。高盐饮食降低雄性大鼠肾脏和主动脉血流，同时高盐饮食雄性大鼠血浆NO水平较低盐饮食大鼠明显降低，可见雄激素可能通过内皮NO的合成和释放影响血压的升降［3］。给予盐敏感雄性和雌性大鼠高盐饮食，同时分别颈静脉微泵泵入血管紧张素（1⁃7）［angiotensin（1⁃7），Ang（1⁃7）］或生理盐水2周后发现，Ang（1⁃7）可以显著抑制高盐引起的雌性大鼠血压升高，而对雄性大鼠无明显影响。表明雄激素降低了高盐饮食大鼠对Ang（1⁃7）的反应，可能与前列环素和NO水平较低有关［13］。同时，高盐饮食可使血管舒张反应降低［6］，雄激素可能进一步加剧高盐引起的血管平滑肌舒张减弱，去势术可减轻高盐引起的内皮损伤。我们的研究也发现，在高盐饲喂的雄性大鼠中，去势或去势后给予睾酮和雄激素受体阻断剂氟他胺处理，可明显降低大鼠的血压，增加NO的含量，降低ET⁃1的水平，而去势后单纯补充睾酮却产生了相反的结果［14］。可见，雄激素水平升高可以通过加剧高盐引起的内皮功能紊乱，促进ET⁃1分泌，减少NO、前列腺素Ⅰ的合成及释放，减弱内皮依赖性舒张，进而促进血压升高。

2.3 雄激素加剧高盐引起的氧化应激 氧化应激作为最常见的病理机制可以通过影响心血管及肾脏的结构和功能引发和促进高血压的发展。相似地，高盐饮食促进雄性大鼠血压升高，去势显著降低高盐引起的血压升高。可见雄性大鼠盐敏感性高血压呈雄激素依赖性，可能与肾素血管紧张素原（angiotensino⁃gen，ATO）表达上调，继而增加肾内AngⅡ，导致肾内氧化应激增强有关［7］。有实验显示，抗氧化剂N⁃乙酰半胱氨酸服用组的血压明显比非氧化剂服用组血压低，且N⁃乙酰半胱氨酸显著降低了主动脉超氧阴离子的生成。表明氧化应激信号分子（ROS）参与了盐敏感性大鼠的高血压进展。这些研究表明雄激素可以促进高盐饮食下氧化应激状态，进而参与盐敏感性高血压的发生和发展。

2.4 雄激素参与高盐引起的RASS激活 心脏、肾脏、血管中存在独立的RAS，尤其是肾脏的RAAS在盐敏感性高血压的调节中起重要作用。我们曾发现去势可以降低抑制高盐引起的血压升高，补充雄激素可以再次升高血压，而雄激素受体阻断剂再次阻断了高盐引起的血压升高［8］，这一过程可能与循环中RAAS的激活及肾损伤引起的水钠储溜有关［2］。同时有研究表明高盐饮食上调ATO表达，去势阻断了高盐的作用。Gerhold等［15］发现高盐饮食下雄性大鼠肾脏的ATO和血管紧张素⁃加压素受体（NALP）6的表达增加；Yanes等［7］学者研究发现高盐饮食只增加雄性Dahl盐敏感大鼠肾内血管紧张素原基因和蛋白的表达，且这种上调可被去势所减弱。因此研究者推测这种上调是雄激素依赖性的：雄激素以RAS依赖性的方式刺激近端小管钠的重吸收。雄激素介导的肾内ATO的增加，进一步增加AngⅡ水平，使近端小管对钠的重吸收增加作为对高盐的反应，导致对高盐饮食的升压反应的加重。从这些研究中可以推测，雄激素作用于肾内RAS，使RAS系统上调，加重高盐引起的血压升高，并导致肾脏损害的进一步加重。

综上所述，和雄激素对高血压的作用类似，雄激素在盐敏感性高血压发生和发展中起着重要的作用。其作用至少部分是通过激活交感神经系统、诱导内皮功能紊乱、增强机体氧化应激和激活RAAS系统实现的。雄激素对盐敏感性高血压的影响及其具体机制目前尚未完全明了，有待进一步研究。

探讨雄性激素对盐敏感性高血压的影响，对于老年患者有着重要的临床现实意义，尤其在老年男性患者中，其体内雄激素水平进行性下降，对于盐敏感性高血压的影响也逐渐减弱，且老年人的脏器功能也呈衰退的趋势，肾脏对水、电解质和酸碱的调节与代谢作用减低，低钠血症在老年人中的发生率逐步增加，因此，对于这些老年患者，是否还要求每天严格限盐5～6 g，值得进一步讨论。

［1］ Shimosawa T，Mu S，Shibata S，et al.The kidney and hypertension：pathogenesis of salt⁃sensitive hyper⁃tension［J］.Curr Hypertens Rep，2012，14（5）：468⁃472.

［2］ Tan SJ，Hu JP，Zhong Y.The effects of androgen on sodium excretion and the renin⁃angiotensin system in high salt⁃induced hyperten⁃sive male rats［J］.Saudi Med J，2009，30（2）：305⁃307.

［3］ Bayorh MA，Socci RR，Eatman D，et al.The role of gender in salt⁃induced hypertension［J］.Clin Exp Hypertens，2001，23（3）：241⁃255.

［4］ Rowland NE，Fregly MJ.Role of go⁃nadal hormones in hypertension in the Dahl salt⁃sensitive rat［J］.Clin Exp Hypertens A，1992，14（3）：367⁃375.

［5］ Caplea A，Seachrist D，Dunphy G，et al.Sodium⁃induced rise in blood pressure is suppressed by androgen receptor blockade［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280（4）：H1793⁃H1801.

［6］ Oloyo AK，Sofola OA，Anigbogu CN.Orchidectomy attenuates impaired endothelialeffects ofa high⁃salt diet in Sprague⁃Dawley rats［J］. Can J Physiol Pharmacol，2011，89（4）：295⁃304.

［7］ Yanes LL，Sartori⁃Valinotti JC，Iliescu R，et al.Testosterone⁃de⁃pendent hypertension and upregulation of intrarenal angio⁃tensinogen in Dahl salt⁃sensitive rats［J］.Am J Physiol Renal Physio，2009，296（4）：F771⁃F779.

［8］ 胡剑平，谈世进，丁在咸.雄性激素在高盐引发高血压中的作用［J］.中华高血压杂志，2008，16（11）：991⁃993

［9］ Kienitz T，Quinkler M.Testosterone and blood pressure regulation［J］. Kidney Blood Press Res，2008，31（2）：71⁃79.

［10］Baker PJ，Ramey ER，Ramwell PW. Androgen⁃mediated sex differences of cardiovascular responses in rats［J］. Am J Physiol，1978，235（2）：H242⁃H246.

［11］Du XJ，Dart AM，Riemersma RA，et al.Sex difference in presynaptic ad⁃renergic inhibition of norepinephrine release during normoxia and ischemia in the rat hear［J］.Circ Res，1991，68（3）：827⁃835.

［12］Jedel E，Gustafson D，Waern M，et al.Sex steroids，insulin sensitivity and sympathetic nerve activity in re⁃lation to affective symptoms in women with polycystic ovary syndrome［J］. Psychoneuroendocrinolog，2011，36（10）：1470⁃1479.

［13］Eatman D，Wang M，Socci RR，et al.Gender differences in the attenua⁃tion of salt⁃induced hypertension by angioten sin（1⁃7）［J］.Peptides，2001，22（6）：927⁃933.

［14］王晓慧，谈世进，金俊，等.雄激素对高盐饮食状态下雄性大鼠血管内皮功能的影响［J］.中华老年多器官疾病杂志，2012，11（12）：942⁃945.

［15］Gerhold D，Bagchi A，Lu M，et al. Androgens drive divergent responses to salt stress in male versus female rat kidneys［J］.Genomics，2007，89（6）：731⁃744.

R 697；R 544.1

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.01.002

2013⁃10⁃18）

200233上海市，上海交通大学附属第六人民医院老年科