围术期抗血小板药物临床应用管理的研究进展

赵梦华 石建平 李廷贵

·综述与讲座·

围术期抗血小板药物临床应用管理的研究进展

赵梦华 石建平 李廷贵

抗血小板药物；围术期；管理

正在给予抗血小板药物治疗需行外科手术或侵入性操作患者的处理往往使临床医师处于两难困境。此类患者的围术期管理需要回答是否需要中断抗血小板药物治疗，如果需要中断抗血小板药物治疗是否需要给予肝素过渡性治疗以及何时恢复抗血小板药物治疗的问题。此文对围术期抗血小板药物管理的研究进展予以综述。

1 术前何时中断抗血小板药物

包括阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定和普拉格雷等具有不可逆性抑制血小板功能的抗血小板药物抑制血小板作用的持续时间与其半衰期并不相关。停用上述抗血小板药物治疗后每天有10%～14%的血小板功能得到恢复，7～10 d时血小板功能全部得到恢复[1]。而具有可逆性抑制血小板功能抗血小板药物的作用持续时间则取决于药物本身的清除半衰期，这些药物包括双嘧达莫、西洛他唑和非类固醇类抗炎药物。双嘧达莫具有抗血小板和血管扩张双重作用，其半衰期约为10 h，但由于双嘧达莫常与阿司匹林联合使用，所以在考虑术前中断抗血小板药物时不能仅将其视为可逆性抗血小板药物。西洛他唑是具有抗血小板和血管扩张双重作用的磷酸二酯酶抑制剂，半衰期约为10 h[2]。而不同非类固醇类抗炎药物的半衰期有很大差异。

虽然主张行外科手术需中断抗血小板药物治疗的患者应停用抗血小板药物7～10 d，但目前并无评估外科手术前中断抗血小板药物治疗最佳时间的随机试验，特别是缺乏外科手术前停用7～10 d抗血小板药物治疗后对出血和血栓栓塞影响的随机研究。

2 术后何时恢复使用抗血小板药物

当重新开始给予阿司匹林后数分钟内即可达到阿司匹林最大化抗血小板作用，而重新开始给予维持剂量氯吡格雷(75 mg/d)则需5～10 d才能达到最大化血小板功能抑制作用，给予负荷剂量(300～600 mg)氯吡格雷后需12～15 h达到最大化血小板功能抑制作用[3]。联合使用维生素K拮抗剂(VKA)和阿司匹林治疗的患者一般在术后24 h内可同时恢复使用VKA和阿司匹林[3]。

3 抗血小板药物的实验室监测

现主要在行心脏手术和经皮冠状动脉介入治疗的患者中进行了数种方法的血小板功能测定，用以评估阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗的有效性和安全性。但血小板功能测定的临床意义目前尚不确定，所测定的结果对预测临床预后基本无价值[4]。

4 非心脏手术

对有高危心血管风险患者行非心脏手术时进行的唯一的术前7 d给予阿司匹林(75 mg/d)或安慰剂并持续至术后30 d的小型随机试验结果表明，围术期给予阿司匹林可明显减少心肌梗死和其他主要心血管事件(1.8%比9.0%，P=0.02)[5]。对49 000例(其中15 000例术前长期口服阿司匹林)行非心脏手术患者进行的meta分析结果表明，围术期继续给予阿司匹林可增加总体出血风险[风险比(RR)，1.5；但没有增加需要干预的出血][6]。但行颅内或前列腺手术的患者围术期继续给予阿司匹林则明显增加出血发生率，对此类患者在围术期继续给予阿司匹林应非常谨慎。根据上述资料，评估为围术期中危或高危心血管风险的患者可从围术期继续给予阿司匹林中获益。有中危或高危心血管风险的患者包括：缺血性心脏病、充血性心力衰竭、糖尿病、肾功能不全或脑血管疾病。另外，行可能增加围术期心血管风险手术的患者也可从围术期继续服用阿司匹林中获益。评估为心血管事件低风险的患者从围术期继续给予阿司匹林中获益则较少，此类患者术前停用阿司匹林可能更为合理。

围术期继续给予氯吡格雷的研究均为回顾性队列分析，结果表明围术期继续给予氯吡格雷的患者明显增加出血发生率[7]。非围术期患者的研究资料表明，单用氯吡格雷的患者比单用阿司匹林的患者主要出血发生率增加33%(RR，1.33；95%CI，1.11～1.59)[8]。

对正在服用阿司匹林有中至高危心血管风险行非心脏手术的患者，建议在围术期继续给予阿司匹林。对正在服用阿司匹林评估为低危心血管风险的患者，建议在术前7～10 d中断阿司匹林治疗[3]。

5 冠状动脉旁路术

大部分行冠状动脉旁路术(CABG)的患者均正在给予阿司匹林治疗。此外，有10%～15%的急性冠脉综合征患者需行急诊CABG，这些患者常已被给予阿司匹林联合氯吡格雷或普拉格雷治疗。有一个包括11 000多例行CABG患者的队列研究表明输注红细胞可增加死亡风险(RR，1.77；95%CI,1.67～1.87)[9]。对CABG围术期继续使用阿司匹林治疗研究进行的Meta分析结果表明，继续给予阿司匹林虽可增加术后出血量(通过胸腔引流管测定)，但并未增加重新手术的风险[10]。现认为虽然围术期继续给予阿司匹林可增加术后出血风险，但并不增加再次手术的风险，更为重要的是可以降低心血管事件和总病死率。然而，由于围术期继续给予阿司匹林治疗风险和获益的相对不确定性，临床医师对具体患者应给予个体化处理，例如，对稳定型冠状动脉疾病患者行CABG术前中断阿司匹林治疗应是合理的选择。

临床医师经常面临行CABG时已服用氯吡格雷或阿司匹林联合氯吡格雷的患者如何处理的问题。由已给予双联抗血小板治疗(阿司匹林加氯吡格雷)急性冠脉综合征患者组成的大型试验亚组分析结果表明，CABG术前未中断氯吡格雷治疗的患者主要出血发生率高达50%，但在CABG术前中断氯吡格雷治疗5 d的患者则有较低的出血风险[11]。对已给予双联抗血小板治疗需行急诊CABG的患者要求中断5天以上氯吡格雷治疗是不现实的。减少出血的措施包括术前输注血小板和给予抗纤溶药物氨甲环酸或ε-氨基已酸，但不应给予抑肽酶，因为抑肽酶可增加血栓栓塞风险和其他不良事件。

综上所述，对已给予阿司匹林治疗需行CABG的患者，建议在围术期继续给予阿司匹林治疗。对已给予双联抗血小板治疗需行CABG的患者，建议围术期继续给予阿司匹林治疗，但在术前需至少停用5 d氯吡格雷或普拉格雷[3]。

6 非重大牙科、皮肤科和眼科手术

小规模研究结果表明行非重大牙科手术的患者继续服用阿司匹林不增加主要出血事件[12]。行非重大牙科手术患者继续服用阿司匹林加氯吡格雷的研究结果表明，双联抗血小板治疗未增加出血事件[13]。行非重大皮肤科手术患者继续服用阿司匹林的回顾性队列研究结果表明，阿司匹林组有较低的主要出血发生率(<1%)[14]。该研究发现与未给予抗血小板治疗的对照组相比，继续给予阿司匹林组有较高的轻微出血发生率。行白内障手术患者围术期继续给予阿司匹林治疗的前瞻性队列研究结果表明，阿司匹林组有较低的主要出血发生率(<1%)[15]。总之，因心血管疾病二级预防正在服用阿司匹林的患者在行非重大牙科、皮肤科或白内障手术时，建议围术期继续服用阿司匹林[3]。

7 置入冠状动脉支架的患者

由于担心中断抗血小板治疗可能发生与支架相关的冠状动脉血栓形成，所以对已置入冠状动脉支架需行外科手术患者的处理是一常见和具有挑战性的难题。有回顾性研究表明，置入支架后2年内约有11%的患者需要行外科手术，置入支架后1年内约有4%的患者需要行外科手术[16]。观察性研究表明由于外科手术中断抗血小板治疗可明显增加支架内血栓形成的风险[17]。对置入支架后2年内行外科手术患者的回顾性研究表明，术后支架内血栓形成的发生率为2%～5%[18]。更为重要的是，当发生支架内血栓形成后有非常高的病死率。

非围术期的间接证据表明过早停用双联抗血小板治疗，即在置入裸金属支架后6周内或置入药物涂层支架后3～6个月内，将显著增加支架内血栓形成的风险，因此过早停用双联抗血小板治疗被认为是支架内血栓形成最强预测因素[19]。但另一方面，CABG围术期继续给予双联抗血小板治疗则会明显增加出血风险，其中包括可能发生致命性心包填塞。目前尚不清楚行非心脏手术的患者如果围术期继续给予双联抗血小板治疗是否会同样增加严重出血风险。

目前尚不清楚对已置入冠状动脉支架行择期外科手术患者给予过渡性治疗的有效性。仅有少量病例报告对围术期给予抗凝或抗血小板药物例如普通肝素、低分子肝素或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(替罗非班)作为过渡性治疗进行了评估[20]。可逆性P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛可能在围术期过渡性治疗中起到一定的有益作用。

对已置入冠状动脉支架需行外科手术的患者，建议将手术延迟至裸金属支架置入后至少6周，药物涂层支架置入后至少6个月。如果患者在置入裸金属支架后6周内或置入药物涂层支架后6个月内必须行外科手术，则建议在围术期继续给予双联抗血小板治疗[3]。

1 Sakhuja R, Yeh RW, Bhatt DL, et al.Antiplatelet Agents in acute coronary syndromes.Curr Probl Cardiol,2010,35:123-170.

2 Ahn CM, Hong SJ, Park JH, et al.Cilostazol reduces the progression of carotid intima-media thickness without increasing the risk of bleeding in patients with acute coronary syndrome during a 2-year follow-up.Heart Vessels,2011,26:502-510.

3 Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al.Perioperative management of antithrombotic therapy.Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.CHEST,2012,41(2)(Suppl): e326S-e350S.

4 Price MJ.Monitoring platelet function to reduce the risk of ischemic and bleeding complications.Am J Cardiol,2009,103:35A-39A.

5 Oscarsson A, Gupta A, Fredrikson M, et al.To continue or discontinue aspirin in the perioperative period: a randomized, controlled clinical trial.Br J Anaesth, 2010,104:305-312.

6 Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, et al.Lowdose aspirin for secondary cardio- vascular prevention—cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation—review and meta-analysis.J Intern Med,2005,257:399-414.

7 Ernst A, Eberhardt R, Wahidi M, et al.Effect of routine clopidogrel use on bleeding complications after transbronchial biopsy in humans.Chest, 2006,129: 734-737.

8 Sorensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ, et al.Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data.Lancet,2009,374:1967-1974.

9 Koch CG, Li L, Duncan AI, et al.Morbidity and mortality risk associated with red blood cell and blood-component transfusion in isolated coronary artery bypass grafting.Crit Care Med,2006,34:1608-1616.

10 Alghamdi AA, Moussa F, Fremes SE.Does the use of preoperative aspirin increase the risk of bleeding in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery? Systematic review and meta-analysis.J Card Surg,2007,22:247-256.

11 Mehta RH, Roe MT, Mulgund J, et al.Acute clopidogrel use and outcomes in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery.J Am Coll Cardiol,2006,48:281-286.

12 Napeas JJ, Hong CH, Brennan MT, et al.The frequency of bleeding complications after invasive dental treatment in patients receiving single and dual antiplatelet therapy.J Am Dent Assoc,2009,140:690-695.

13 Morimoto Y, Niwa H, Minematsu K.Hemostatic management of tooth extractions in patients on oral antithrombotic therapy.J Oral Maxillofac Surg,2008,66:51-57.

14 Shalom A, Wong L.Outcome of aspirin use during excision of cutaneous lesions.Ann Plast Surg,2003,50:296-298.

15 Narendran N, Williamson TH.The effects of aspirin and warfarin therapy on haemorrhage in vitreoretinal surgery.Acta Ophthalmol Scand,2003,81:38-40.

16 Cruden NL, Harding SA, Flapan AD, et al.Scottish Coronary Revascularisation Register Steering Committee.Previous coronary stent implantation and cardiac events in patients undergoing noncardiac surgery.Circ Cardiovasc Interv, 2010,3:236-242.

17 Schouten O, Bax JJ, Poldermans D.Management of patients with cardiac stents undergoing noncardiac surgery.Curr Opin Anaesthesiol,2007,20:274-278.

18 Anwaruddin S, Askari AT, Saudye H, et al.Characterization of post-operative risk associated with prior drug-eluting stent use.JACC Cardiovasc Interv, 2009,2:542-549.

19 Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, et al.ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA “boxed warning”: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons.J Am Coll Cardiol, 2010,56:321-341.

20 Savonitto S, D’Urbano M, Caracciolo M, et al.Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent: a phase II study of ‘bridging’ antiplatelet therapy with tirofi ban during temporary withdrawal of clopidogrel.Br J Anaesth,2010,104:285-291.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.08.045

056001 河北省邯郸市中心医院心内科

R 61；R 973+.2

A

1002-7386(2014)08-1220-03

2013-12-11)