血管内皮生长因子在常见消化系统恶性肿瘤中的表达及中医药治疗研究进展

姚依勍 朱惠蓉 张 怡 程悦蕾 杨 琼 柴 妮

(上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 200021)

血管内皮生长因子在常见消化系统恶性肿瘤中的表达及中医药治疗研究进展

姚依勍 朱惠蓉△张 怡 程悦蕾1杨 琼2柴 妮

(上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 200021)

血管内皮生长因子类；消化系统肿瘤；中药疗法；综述

肿瘤的发生发展是一个极其复杂的过程，肿瘤的生长、浸润和转移都依赖于肿瘤血管生成，而肿瘤血管生成又受肿瘤细胞产生及分泌的多种血管生成因子所影响。目前已知的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是作用最强的促血管生成因子之一，是关系肿瘤生长的重要细胞因子。VEGF主要介导新生血管的生成，可强烈促进血管内皮细胞进行有丝分裂，进而形成新的血管，已被认为是促进肿瘤血管生成最强的细胞因子，对于新生血管是必要的[1]。VEGF的过度表达，则使血管生成急剧增加，导致肿瘤扩展，加速肿瘤的发生、发展，在肿瘤的生物学意义中具有重大影响。目前通过调控VEGF表达进而抗肿瘤血管生成的治疗成为热点研究之一。中医药在辨证论治体系和传统治疗理念的基础上也开始逐渐摸索与VEGF之间的联系。兹就以VEGF在常见消化系统恶性肿瘤中表达以及中医药治疗研究进展作一综述。

1 VEGF在常见消化系统恶性肿瘤中的表达

1.1 食管癌 食管鳞癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，临床发现时多为中晚期，即使临床Ⅰ期的患者，手术后仍有20%的复发率，因此寻找有效的肿瘤标志物对于食管鳞癌的诊断及预后判断具有重要意义。目前大量临床研究表明，VEGF表达与肿瘤侵袭性相关，可作为许多实体恶性肿瘤的不良预后因子[2]。

尹惠卿等[3]采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定69例食管鳞癌患者及38名健康人血清VEGF水平。结果：食管鳞癌患者组血清VEGF水平明显高于正常人，且患者血清VEGF的表达情况与病变程度及临床分期密切相关，但不受其它临床因素如性别、年龄、肿瘤部位的影响。结论：食管鳞癌患者血清VEGF表达水平可以在一定程度上反映食管鳞癌病情，并可作为判断食管鳞癌预后的一个较好的指标。徐海涛等[4]认为食管鳞癌肿瘤细胞能分泌大量的VEGF，为肿瘤的继续生长提供了必要的条件。其采用ELISA法检测46例食管鳞癌患者血清中VEGF的水平，选取10名健康人为对照组。结果：食管鳞癌患者血清中VEGF水平明显高于健康人。表明VEGF在食管鳞癌中的高表达，与肿瘤的侵袭、转移有显著的相关性，而其表达程度与肿瘤的发生、发展有密切的关系，因此能较好的评价肿瘤的恶性程度，有助于对食管鳞癌患者进行预后判断和高危人群筛选，目前被认为是一个影响食管癌进展的重要细胞因子。

1.2 胃癌 胃癌是当今世界最常见的消化系统恶性肿瘤之一，也是危害人类健康的主要恶性肿瘤。胃癌预后的影响因素众多，浸润和转移是导致患者预后较差的重要原因。而胃癌作为实体瘤，其发生、发展均依赖于新生血管。近年来研究发现，血清VEGF的表达在胃癌的生长、浸润及转移中起着至关重要的作用。

毕立志[5]采用免疫组化法检测60例胃癌组织及癌旁组织中的VEGF和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)。结果：胃癌组织中VEGF表达明显高于癌旁组织，且与胃癌组织有无淋巴结转移、临床分期有关。说明VEGF的表达与胃癌细胞生长、侵袭及转移明显相关。李晓梅等[6]采用免疫组化法分别检测60例胃腺癌及40例正常胃组织中分化抑制蛋白(Id-1)和VEGF水平。结果：VEGF在正常组织中未见表达，在胃癌组中阳性表达率为83.3%，差异有统计学意义(P<0.05)，提示VEGF的表达与胃癌的发生发展密切相关。另外，此研究还显示随着胃癌的逐渐发展，VEGF表达逐渐增强，且与胃癌分化及浸润程度、临床分期(TNM)、淋巴结转移紧密相关。说明检测胃癌VEGF水平可以较好的判断胃癌的发生发展及转移情况，并从一定程度上可作为判断预后的参考指标。

1.3 大肠癌 大肠癌亦是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率一直呈上升趋势，在全球恶性肿瘤发病率中已上升至第3位，全球每年新患结肠癌患者数约120万人，其中有60.87万患者死于此病，是世界癌症相关死亡的主要原因[7]。在我国，结肠癌死亡率已居于恶性肿瘤死亡率的第5位，严重危害人类的生命健康。目前有研究表明，VEGF蛋白可能参与了大肠癌的分化，促进大肠癌浸润和淋巴结转移，并证明VEGF可以作为诊断大肠癌恶性程度的指标[8]。

项立等[9]用ELISA法测定64例结肠癌患者术前、术后及30例健康者血清中白细胞介素-8(IL-8)、VEGF含量。结果：结肠癌患者血清IL-8和VEGF水平明显较正常人升高，且二者的血清水平高低均与临床分期(Dukes)的提升有着相关性；同时，结肠癌患者手术治疗后的血清IL-8和VEGF水平明显下降，且还发现对于手术效果好的患者两者下降更明显，说明IL-8和VEGF含量与结肠癌的病情进展和疗效密切相关。因此可以说明通过监测结肠癌患者血清IL-8和VEGF含量可作为其临床分期、病情估计及预后评价的指标，同时还可作为评判治疗效果的参考指标。李卫东等[10]采用定量逆转录聚合酶链式反应方法，检测30例结直肠癌手术切除标本之肿瘤及切端结肠组织中VEGF、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)信使核糖核酸(mRNA)转录水平，采用免疫组化法检测VEGF、MMP-9蛋白表达水平。实验结果表明，MMP-9和VEGF在结直肠肿瘤组织内mRNA转录水平和蛋白水平高表达的同时，还在不同的肿瘤浸润深度、有否淋巴结转移和不同的Dukes分期之间具有统计学意义(P<0.05)。说明随着肿瘤浸润深度的增加、淋巴结转移、Dukes分期的增加，两基因mRNA转录水平和蛋白表达水平逐渐增高，可见MMP-9、VEGF在促进结直肠癌的细胞外基质降解和新生血管生成的同时，也促进了结直肠癌的浸润和转移，肿瘤趋于进展。

1.4 肝癌 原发性肝癌是我国常见消化系统恶性肿瘤之一，死亡率高，一般情况下较晚出现临床症状，当发现时多为中晚期，而手术等治疗方法对于中晚期患者疗效欠佳，其原因是肝癌的血供丰富，并有较强的生长和转移能力[11]。目前国内外研究表明，VEGF在肝癌进展期过度表达，且可一定程度反映肝癌的发生、发展、转移情况及疗效，并可作为判断预后的指标之一。

何晓彬等[12]用ELISA法检测45例肝癌患者和30例正常对照组血清VEGF水平。结果：肝癌患者组血清VEGF水平明显高于正常健康对照组(P<0.01)，且VEGF表达水平与肿瘤大小呈正相关性(P<0.01)，TNM分期Ⅲ、Ⅳ期的患者VEGF水平明显高于Ⅰ、Ⅱ期患者(P<0.01)，肝癌术后转移和复发患者血清VEGF也明显升高(P<0.01)。结论：VEGF可作为肝癌诊断和预测复发转移的新参考指标。钟崇等[13]将64例手术后的肝细胞肝癌患者分为复发组42例与未复发组22例，并取12例健康者作为对照组，检测患者的术前血清及标本中VEGF的表达情况。结果:2个肝细胞肝癌组患者的血清VEGF的浓度明显高于健康对照组(P<0.01)；复发组血清VEGF浓度明显高于未复发组(P<0.05)；已复发组VEGF的阳性率明显高于未复发组(P<0.05)；VEGF阴性组的无瘤生存率明显高于VEGF阳性组的无瘤生存率。结论：肝癌患者的血清VEGF表达明显升高，与肝癌患者的术后复发相关，是影响肝癌术后复发的独立危险因素，因此VEGF可作为预测患者术后复发风险的分子指标。

2 中医药干预VEGF研究进展

传统中医理论强调整体观念，辨证论治，治疗重在通过扶正祛邪、标本兼治等达到调节机体免疫功能状态，使机体抗肿瘤作用得以加强，它是体现中医药抗肿瘤的重要机制之一，与现代肿瘤治疗中的生物治疗相似。且部分中药具有益气扶正、提高免疫力的功效，在预防肿瘤的浸润和转移，延长肿瘤患者的生存期方面具有重要作用。近年来，越来越多的研究表明，中医药治疗以通过下调消化道恶性肿瘤患者的血清VEGF水平从而起到抑制肿瘤组织进一步发生、发展及复发转移的作用。

2.1 实验研究进展

2.1.1 中药复方 四君子汤是健脾益气的经典方剂，由党参、白术、茯苓、甘草组成。王克穷等[14]将MFC胃癌细胞接种于昆明小鼠右前肢皮下，10 d后切除原发瘤，再随机分为模型对照组(0.9%氯化钠注射液灌胃)及四君子汤大、中、小剂量组，灌胃15 d，将肿瘤组织进行免疫组织化学染色，检测VEGF表达情况及小鼠生存期情况。结果：四君子汤的中、大剂量组能明显抑制小鼠MFC胃癌肿瘤组织中VEGF的过度表达；中、大剂量组小鼠术后生存期及中位生存期较空白对照组明显延长，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：四君子汤可能通过抑制VEGF水平从而起到抑制肿瘤血管生成的作用，并能延长小鼠生存期。该方对胃癌术后具有治疗和防治肿瘤复发转移的作用，进而为临床运用大、中剂量益气健脾法防治胃癌术后复发转移提供了实验依据。

芍药软肝方由白毛藤、白茅根、白花蛇舌草、半枝莲、矮地茶、三叶青、三棱、莪术、炒白芍药等组成，是治疗中晚期肝癌中证以热毒内蕴、气滞血瘀为主的经验方，主要有清热解毒、健脾行气的作用。徐海燕等[15]取美国癌症研究所(ICR)荷H22肝癌小鼠50只，随机分为0.9%氯化钠注射液组，芍药软肝方低、中、高剂量组，环磷酰胺组。取皮下肿瘤组织，采用荧光定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法测定转化生长因子β1Ⅱ型受体(TGF-β1RⅡ)、核转录因子-κB(NF-κB)及VEGF基因的表达。结果：芍药软肝方中、高剂量组能明显降低ICR小鼠H22肝癌肿瘤组织中VEGF的表达水平，以高剂量组最明显，中、高剂量组与0.9%氯化钠注射液组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结果表明，芍药软肝方中、高剂量组能下调VEGF等基因的表达，提示该方可通过调控相关的血管生成因子，抑制肿瘤组织新生血管生成及肿瘤细胞增殖，实现其抗肿瘤作用，为临床应用提供了一定的实验依据。

2.1.2 中药单药 目前有实验研究认为丹参的抗肿瘤机制主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、分化及调节机体免疫功能等方面来完成。由于丹参的活血化瘀作用，对微血管内皮细胞有促进增殖作用，所以有人认为丹参可促进肿瘤细胞的转移。王海生等[16]取Wistar大鼠40只，随机分为正常组、模型组、预防组、丹参组4组。除正常组外，各组均以间断小剂量大鼠二乙基亚硝胺(DEN)诱发肝癌。采用免疫组化法检测大鼠肝脏VEGF的表达。结果：与模型组血清VEGF浓度比较，预防组、丹参治疗组明显降低(P<0.01)；预防组与丹参组比较差异有统计学意义(P<0.05)，且4组之间VEGF的表达差异有统计学意义(P<0.05)。说明丹参治疗原发性肝癌可通过降低VEGF生成，进而抑制肝肿瘤细胞的血行转移。

中药守宫为壁虎科动物无蹼壁虎或多痣壁虎、多疣壁虎及其它几种壁虎的干燥全体，产于全国各地，性寒，主要成分含马蜂毒类物质及组织胺类、蛋白质等，有攻毒疗疮、散结止痛、活血化瘀之效。多年临床实践表明，守宫在抗肿瘤治疗方面有一定的疗效，且近年来临床使用较多，尤其对食管癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤的治疗效果更为明显。刘菲等[17]通过建立移植瘤小鼠S180肉瘤模型，将50只雌鼠随机分为对照组、环磷酰胺组、守宫高、中、低组共5组，分别给于0.9%氯化钠注射液灌胃每日1次，环磷酰胺(CTX)(100 mg/kg)腹腔注射1次，守宫高、中、低组(13.5、9.0、4.5 g/kg，每日灌胃1次)。用免疫组化法检测VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的蛋白表达。结果：守宫可降低VEGF、bFGF蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，说明其作用机制可能与抗肿瘤血管新生及促进细胞凋亡有关。

2.1.3 中药静脉制剂 随着中医中药工业科学的日渐成熟，中药已不再局限于汤剂，目前各种新型中药制剂的出现，为患者开辟了新的治疗途径。其中如中药静脉制剂，是由中药材中提取的有效物质制成的可通过静脉滴注输入体内的大剂量灭菌溶液。其增加了中医治疗的给药途径，有效拓展了中医治疗范围。有研究表明，有些具有抗肿瘤疗效的中药静脉制剂可抑制相关的血管生成因子，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

复方苦参注射液是以苦参为基本成分的纯中药抗癌药物，具有清热凉血、解毒散结的作用。杨勤等[18]采用四甲基偶氮唑蓝法观察不同浓度复方苦参注射液对人胃癌SGC-7901细胞增殖的影响，并采用RT-PCR法、免疫荧光法、ELISA法分别检测不同浓度复方苦参注射液对人胃癌SGC-7901细胞中VEGF、CXC趋化因子受体4(CXCR4)mRNA及蛋白表达水平的影响。结果：复方苦参注射液可以抑制人胃癌SGC-7901细胞生长，该作用呈时间和剂量依赖关系；在作用24 h后，随着药物浓度的增高，细胞中VEGF、CXCR4在mRNA及蛋白表达水平逐渐降低。结论：复方苦参注射液具有抑制相关肿瘤血管生成因子的作用，并为临床治疗提供了一定的理论和实验依据。

参麦注射液是根据中医古方生脉散衍变而制成的静脉注射液，由人参、麦门冬提取物组成，具有益气固脱、养阴生津的功效。有研究表明，参麦注射液可通过下调VEGF的表达从而抑制肿瘤血管生成，并可调节机体自身免疫功能，若与化疗药物合用，则有一定的增效作用，能减少化疗药物所引起的毒副反应等。钱晓萍等[19]通过建立裸鼠人大肠癌lovo细胞皮下移植瘤模型，将荷lovo肿瘤裸鼠随机分为空白对照组、参麦组、多西他赛组及参麦+多西他赛组。观察参麦注射液联合多西他赛的抑瘤作用，并采用免疫组化法检测参麦注射液联合多西他赛对肿瘤组织微血管密度、VEGF和凝血栓蛋白-1(TSP1)表达的影响。结果：联合用药组、参麦组及多西他赛组均见VEGF蛋白表达明显降低，与空白对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；VEGF蛋白表达水平：空白对照组>参麦组>多西他赛组>联合用药组。说明参麦注射液与多西他赛可能通过抑制肿瘤血管生成而发挥抗肿瘤作用。

2.2 临床研究进展

2.2.1 中药复方 目前，中医药在治疗恶性肿瘤方面的地位逐渐上升，因其具有药性缓和、毒副作用小的特点而越来越为更多肿瘤患者术后的调理所需要，且治疗效果显著，可明显提高患者生活质量，减少术后复发转移和延长生存期等。根据目前临床研究表明，有些抗肿瘤中药复方或经验方可一定程度抑制肿瘤患者的血VEGF水平，从而起到抑制肿瘤细胞生长及减少术后复发转移等作用。

补肾健脾方由益气健脾代表方之四君子汤合六味地黄汤加黄芪、杜仲、补骨脂组成，主要有健脾益气、滋补肝肾之功效。张怡等[20]采用补肾健脾方治疗原发性肝癌患者30例，并与复方斑蝥胶囊治疗30例对照观察，2组均28 d为1个疗程，共治疗2个疗程，观察2组患者VEGF等的变化情况。结果：治疗组治疗后VEGF水平明显降低(P<0.05)，对照组治疗前后各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明补肾健脾方能够显著降低患者血VEGF水平；可通过抑制肿瘤血管新生等发挥治疗作用。

肝复方由党参、白术、茯苓、肉桂、干姜、鳖甲、半枝莲等组成，主要有益气健脾、温阳扶正之功效。孙丽群等[21]运用肝复方治疗原发性肝癌患者60例，20 d后检测血清VEGF水平。结果：治疗后VEGF水平较治疗前明显下降(P<0.05)。说明经肝复方治疗可一定程度抑制VEGF的表达，进而抑制肿瘤细胞的生长。提示该方有较好的抗肿瘤作用，不失为治疗原发性肝癌的有效途径之一。

2.2.2 中药联合化疗治疗 在消化系统恶性肿瘤的治疗方面，中药益气扶正法在治疗全过程中发挥着积极的作用，中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心(CSCO)亦非常强调中西医结合和中医药治疗在肿瘤学方面的地位[22]。有研究表明，化疗同时联合中药扶正对提高肿瘤患者的疗效，改善生存质量，保护机体免疫力和造血功能及减轻放化疗药物的毒副作用方面均有很大的优势。

2.2.2.1 中药复方联合化疗 刘慧君[23]选取100例不同类型的消化道恶性肿瘤患者，对照组50例采用化疗，即5-氟尿嘧啶500 mg、丝裂霉素4 mg、环磷酰胺1.5 mg静脉滴注，每周2次，10次为1个疗程；治疗组50例在对照组基础上，联合扶正抗癌方(药物组成：党参30 g，黄芪30 g，半夏15 g，鸡血藤30 g，白花蛇舌草30 g，山豆根15 g，败酱草30 g，夏枯草30 g，半枝莲20 g，薏苡仁30 g，山慈姑10 g，守宫6 g，炙甘草12 g)，每日1剂，疗程同对照组。结果:治疗组血清VEGF、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平明显降低，疗效优于对照组(P<0.05)。说明扶正抗癌方可明显降低血清VEGF水平，通过抑制VEGF的表达，更好地阻止肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖生长，这对于中药抗肿瘤方面有着积极深远的意义。

2.2.2.2 中药静脉制剂联合化疗 艾迪注射液是由人参、黄芪、刺五加、斑蝥组成的抗癌针剂，具有杀伤肿瘤及诱导肿瘤细胞凋亡、免疫调节等作用，与化疗同步治疗具有协同增效作用。朱学强等[24]应用ELISA法检测实验组34例(艾迪注射液加化疗)和对照组33例(单纯化疗)患者治疗前后血清VEGF水平。结果：实验组治疗后的血清VEGF水平明显低于治疗前(P<0.05)；对照组治疗后血清VEGF水平有所下降，与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究表明艾迪注射液配合化疗有一定的协同作用，可以降低晚期胃肠道恶性肿瘤患者的血清VEGF水平，进一步抑制肿瘤的发展和扩散、浸润的可能，从而达到延长肿瘤的进展时间，改善患者的生活质量和提高生存时间。

2.2.2.3 中成药联合化疗 养正消积胶囊是目前的抗癌新药，主要由黄芪、女贞子、人参、灵芝、莪术、绞股蓝、炒白术、白花蛇舌草、茯苓、半枝莲、土鳖虫、鸡内金、蛇莓、白英、茵陈、徐长卿等组成，有健脾益肾、化瘀解毒的功效。目前临床常用于恶性肿瘤的辅助治疗及同时联合放化疗等治疗，并取得了一定疗效。崔兴俊等[25]将106例胃癌患者分为2组，治疗组55例运用养正消积胶囊联合化疗，对照组51例采用单纯化疗，用药6个月，检测治疗前后患者的VEGF水平。结果：2组治疗后VEGF的表达均明显降低(P<0.05)，且治疗后治疗组的VEGF水平明显低于对照组(P<0.05)。说明养正消积胶囊能有效抑制胃癌患者VEGF表达，进而抑制肿瘤细胞生成及诱导肿瘤细胞凋亡，从而起到抗癌作用。

2.2.3 中药联合放疗治疗 鸦胆子油乳剂是从中药鸦胆子中提取的抗肿瘤乳剂，可促进肿瘤细胞凋亡，并有抗骨髓抑制及调节免疫功能等多种作用。廖江荣[26]将老年中晚期食管癌且无明显转移患者随机分为治疗组和对照组各44例，对照组采用三维适形放疗，治疗组在放疗的基础上同时口服鸦胆子油乳剂，观察治疗前后2组患者的血清VEGF水平。结果：2组治疗后血清VEGF均明显降低，与治疗前比较差异用统计学意义(P<0.05，P<0.01)；且治疗组较对照组降低更明显(P<0.01)。结论：鸦胆子油乳可明显降低食管癌患者血清VEGF水平，且治疗后治疗组的VEGF含量较对照组下降更明显，说明鸦胆子油乳可能通过降低血清VEGF含量从而降低肿瘤的复发转移率，且适于老年中晚期食管癌患者的治疗。

3 总结与展望

综上所述，肿瘤的发生与发展，一定程度上依赖于新生血管的营养与物质供给，而VEGF的过度表达，可促使肿瘤中新生血管的生长。因此，临床上可针对常见消化系统恶性肿瘤而采取抑制VEGF表达的治疗措施。在中医药治疗方面，大量临床研究资料表明中医药在预防肿瘤的侵袭和转移，提高肿瘤患者的生存质量和延长生存期方面具有非常重要的作用。目前，尤其在联合化疗治疗中，中医药显示出其重要的优势，可通过扶正和祛邪的方法，使标本兼顾，减轻化疗所引起的毒副反应，并可一定程度上抑制肿瘤细胞生成，有效防止肿瘤的复发转移。此外，在中药复方或中药制剂的单独治疗中，通过中药降低VEGF的表达从而抑制肿瘤血管生成的临床研究目前甚少，因此仍缺乏一定的说服力和有力的临床依据，还需不断摸索和开拓新的领域。另一方面，如何更好的利用西医优势联合中医治疗的临床研究也需要有新的突破和进展。但相信不久后的将来，后人会总结出更多的经验，会有越来越多的临床研究证明中医药治疗所体现出的独特魅力。

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(本文编辑：李珊珊)

※ 项目来源：上海市教育委员会预算内科研项目(编号：2011JW39)；上海市中医药事业发展三年行动计划(重大研究)项目(编号：ZYSNXD-CC-ZDYJ048)

△ 通讯作者：上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 200021

1 上海中医药大学附属曙光医院老年科，上海 200021

2 上海中医药大学基础医学院，上海 201203

姚依勍(1988—)，女，硕士研究生在读，学士。研究方向：中医药治疗恶性肿瘤。

R735.053.1

A

1002-2619(2014)06-0943-05

2013-08-26)