何灵芝主任治疗特发性膜性肾病的经验

赵丹妮 陈 迪 何灵芝

（浙江中医药大学第一临床医学院·310053）

何灵芝主任医师，硕士研究生导师。师承于国家级名老中医李学铭主任。从事中西医临床、教学及科研工作二十余年，见解独到，中西医结合治疗膜性肾病疗效显著。笔者跟随何主任学习多年，现将主任治疗原发性膜性肾病的治疗经验介绍如下：

原发性膜性肾病(IMN)是一种针对正常肾小球上皮细胞(足细胞)膜上的抗原成分产生的自身抗体介导的肾小球损害，免疫复合物由上皮细胞膜上脱落到基底膜的上皮细胞，形成典型的免疫复合物沉着。沉着的免疫复合物激活补体，产生膜攻击复合物C5b－9。C5b－9可刺激足细胞产生细胞外基质，导致肾小球基底膜的弥漫性增厚，并诱导连接基底膜与足细胞的黏附分子功能的改变，使肾小球滤过膜出现缺陷，从而导大量致蛋白尿产生。约20-30%的膜性肾病患者能自发缓解，但仍有一半以上患者可逐渐出现肾功能损伤。[1]膜性肾病大多对激素治疗不敏感,以激素抵抗型为多见,西药治疗疗效不佳，且激素长期运用常未起到显著的治疗作用。近年来中医药在治疗膜性肾病上开展了临床和动物实验研究,且取得可喜的成就。

1 病因病机

1.1 脾肾两虚，病机之本

何主任认为特发性膜性肾病可归属于中医的“水肿”、“尿浊”、“腰痛”等范畴。膜性肾病主要病变基础是脾肾两虚，特发性膜性肾病以水肿及蛋白尿为临床表现。脾为制水之脏，脾肾两虚，脾主运化水湿，脾虚则水无所制而泛滥，发为水肿，正如《素问·至真要大论》所云：“诸湿肿满，皆属于脾”。肾为主水之脏，《素问·水热穴论篇》说：“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也，上下溢于皮肤，故为胕肿。胕肿者聚水而生病也”，肾虚则水失所主而妄行，终致水湿外淫肌肤、内渍脏腑，从而出现面部四肢水肿、胸腹腔积液。《素问·通评虚实论》认为“精气夺则虚”。大量蛋白尿为精微物质流失,可归属于虚损,而与脾肾亏虚关系密切。脾不敛精,脾虚则精微失升而下陷；肾不固精,肾司封藏，肾虚则精微失藏而外泄，则又可导致蛋白尿。脾肾两虚为病机的关键，而脾主运化水湿,肾主水,脾肾两虚则易导致水液代谢障碍而发生水肿；水为阴邪,易伤阳气,日久伤及脾肾之阳,则见脾肾阳虚的症状。一般膜性肾病的病人，水肿比较明显，病程都较长，故临床常以脾肾阳虚为主要证型。

1.2 瘀血阻络，重要因素

何主任认为在本病的演变过程中，瘀血是贯穿疾病始终的重要因素。中医有“水病及血”之说,指的就是由于脾肾亏虚、湿邪内阻、气滞血瘀的病理过程。水邪阻滞血脉，血行不畅，水邪外溢积聚，壅塞脉络，使血脉瘀阻。正如《诸病源候论》曰:“经脉闭塞，溢于皮肤而令水肿。”综上所述，气病可致血病:“气为血之帅”，气能生血，气能行血，气能摄血，气虚则可致血虚、血瘀。《金匮要略》曰:“血不利则为水。”《血证论》云:“瘀血化水亦发水肿，是血病而兼水也。”唐容川则更明确指出:“血积既久，亦能化为痰水。”瘀血化水，亦发水肿同时，瘀血形成之后，阻碍气机运行，使三焦气化不利，水道不通，又可导致或加重水肿，从而成为新的致病因素。瘀血与水湿或湿热相合，则使病情更为复杂和缠绵难愈。且膜性肾病，病程持久，古人有“久病必有瘀”之说。清·叶天士指出:“久发、频发之恙,必伤及络,络乃聚血之所,久病必瘀闭”。(《叶氏医案存真》卷一)。王清任亦曾明确提出“久病入络为瘀”(《医林改错》卷上)。因此瘀血阻络为特发性膜性肾病的重要因素，在疾病发展过程中不容忽视。

1.3 肺卫亏虚，不容忽视

何主任认为患者由于大量蛋白尿，低蛋白血症，导致长期营养不良，IgG水平低下，加之部分患者长期使用激素或免疫抑制剂，免疫功能往往低下，易发感染，而感染或腹泻等是引起膜性肾病诱发、复发、加重、甚则引起急性肾衰的重要原因，因此预防感染对减少复发极其重要。中医认为，肺主表，为人身之藩篱，肺气虚则易感受外邪，此时应以补益脾肾为主，兼补肺益气固表，预防上呼吸道感染的发生。《灵枢·本藏》说：“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖者也”，卫气亏虚。则易见腠理开，邪气入内，则见恶寒、出汗等症状。所以久病体虚，或长期激素等治疗的患者，易见肺卫亏虚，较易出现上呼吸道感染。

2 辨证思路

2.1 治病求本，补脾温肾

脾肾两虚虚为膜性肾病基本的病机；随着病情的发展，久病易耗伤阳气则见脾肾阳虚；脾肾两虚为病机关键所在。因此温阳化气、脾肾同治自然成为膜性肾病的治疗大法,正如《景岳全书·肿胀》中说:“水肿证以精血皆化为水,多属虚败,治宜温脾补肾,此正也。”早期以温肾健脾消肿为主。早在《内经》已提出：“益火之源，以消阴翳”，即通过温补肾阳而消水肿的方法。明代张景岳亦强调温补脾肾的重要性，称温补为治水肿的“正法”。《证治汇补·水肿》中归纳总结了前贤关于水肿的治疗，认为调中健脾、脾气自能升降运行，则水湿自除，故为水肿的治疗大法。以上充分说明温阳化气、脾肾同治的重要性。现代药理研究证实：健脾补肾中药能调整肾炎肾病综合征的免疫紊乱。何灵芝主任认为其病机虽然复杂，但总归本虚标实，本虚以脾肾阳虚为主，大多患者最初表现为脾肾气虚，后转为脾肾阳虚，而肝肾阴虚、气阴或阴阳两虚，是使用激素或利尿剂等所致。如淡附子、仙灵脾、仙茅等温补脾肾，辅助激素产生作用。临床研究发现淡附子、仙灵脾等能促进被抑制的血浆皮质醇回升，预防肾上腺皮质因外源性激素抑制而萎缩，同时又增强机体的细胞免疫和体液免疫。因此，温补肾阳药可增加机体对激素的敏感性，促使体内肾上腺皮质激素分泌，促进其功能的恢复，使激素充分发挥作用。治疗时常予温补脾肾法：方用金匮肾气丸合二仙汤加减，常用药物为：淡附子、仙茅、仙灵脾、鹿角霜、巴戟天、杜仲、肉桂、桂枝等。

2.2 活血化瘀，贯穿始终

膜性肾病患者由于大量蛋白漏出，纤维蛋白原增加，抗凝血酶水平降低，肝脏代偿性合成纤溶抑制物增加，使机体处于纤溶抑制状态。加之长期激素、利尿剂的刺激，患者血液黏稠度增高，易诱发高凝状态及微血栓形成。现代研究发现：肾小球疾病的高凝状态及血小板凝集，直接影响肾脏的血液供应和滤过功能，加重肾脏病理损害。何主任认为，水肿迁延日久，脏腑功能紊乱，气机失调，血行迟滞，久病入络，久病必瘀。因此，治疗各阶段可加用活血化瘀药，如：桃仁、川芎、地龙、全蝎等。其中桃仁现代药理证实具有抑制肾组织中细胞增殖，减轻细胞外基质积聚，抗血小板凝聚，延缓肾小管代谢的功能[2]。川芎可改善血液黏滞状态，同时开放入球小动脉，减轻肾小球内压，延缓肾衰竭。地龙提取物具有纤溶和抗凝作用，具有增强免疫、利尿等作用。实验发现，全蝎[3]可减少大鼠膜性肾小球肾炎蛋白尿，抑制白细胞介素活性，扩张肾毛细血管，抑制血栓形成及炎症细胞因子释放，从而减轻肾脏纤维化，抑制血栓形成及炎症细胞因子释放，从而减轻肾脏纤维化，抑制肾成纤维细胞繁殖。通过活血化瘀改善高黏高凝状态，阻止肾小球毛细血管内纤维蛋白及微血栓的形成，修复病变组织，促使机体内一些病理过程逆转，从而使废用的肾单位得到部分修复。因而，活血化瘀是治疗的重要环节。治疗时予活血化瘀法：方用补阳还五汤加减，即可活血化瘀，又可补益脾肾之气，常用药物：当归、川芎、地龙、红花、桃仁、生黄芪、白术、防风等。久病必瘀，怪病必瘀，难病必瘀，瘀久则虚，瘀去新生，故不可一味求补，病人反而虚不受补，通瘀为主，通补兼行。

2.3 急治其标，顾护肺卫

预防感染对减少复发极其重要。中医认为，肺主表，为人身之藩篱，肺气虚则易感受外邪，此时应以补益脾肾为主，兼补肺益气固表，预防上呼吸道感染的发生。现代医学表明，玉屏风散除对实验性肾炎有治疗作用外，还有防感冒，防尿蛋白复发之效，避免疾病的因控制患者突发的临床症状，以尽快缓解病人的病情。治疗时予补益肺气法：方用玉屏风散加减，常用药物有：防风、蝉衣、黄芪、白术等。如病人以腰以下水肿为主症，因急以利水消肿为主。若水肿不及时消退，可引起胸水、心包积液、腹水，引起病人胸闷、气急、食欲减退、消化困难等。治疗予利水消肿，方用五苓散合五皮饮加减，常用药物：茯苓、泽泻、大腹皮、白术等因此何灵芝主任认为尽快缓解病情，提高患者生活质量，使待其病情稳定后，再重点控制蛋白尿。

2.4 病机转化，辩证分析

在原发性膜性肾病的治疗过程中，一般都会联合糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。何灵芝主任认为：在足量或大剂量激素治疗的过程中，顾护阴液因使用滋阴药物。因为激素为阳刚之品，大剂量应用必然耗伤阴液导致阴虚火旺。因此，在激素应用时，即使病人未出现阴虚（五心烦热、咽干口燥，心烦易怒等）表现，也须予护阴液、抑相火的中药。常用生地、知母等药物。现代药理研究表明，生地、知母可抵抗外源性皮质激素的抑制作用，保护肾上腺，对抗长期、大量使用激素所引起的阴虚内热，减少激素的不良反应，有助于激素的顺利撤减预防激素早期副作用的发生，有助于激素的顺利撤减[4]。治疗予滋阴降火，方用六味地黄丸加减，常用药物：生地、熟地、知母、山药、萸肉、泽泻、茯苓等。在激素减量的过程中，当激素减量至一定程度，患者易出现畏寒，形寒肢冷，易腹泻或大便质稀，易感冒、感染。何主任认为这些表现与激素减量有密切关系，因为激素减量时机体对激素仍存在依赖。而用附子、巴戟天等温阳药物，可减少机体对激素的依赖及防止激素撤减及预防感染。治疗予右归丸合二仙汤加减，常用药物：附子、肉桂、仙茅、仙灵脾等。

3 典型病例

朱某，男，73岁，4月前感冒后出现颜面手足水肿，尿泡沫增多，当地医院诊断为肾病综合征，行B超引导下肾脏活检穿刺术后，病理诊断：膜性肾病Ⅱ期，已口服足量强的松60mg/d治疗1月余，现水肿复发，我院门诊就诊。症见：水肿、腰酸、舌淡胖苔薄白，脉细。我院尿检：PRO（3+）生化：TG5.69mmol/l，ALB23.4g/L，CHOL7.52mmol/l，24h尿蛋白定量：3.54g，肾功能、血常规均正常。西医诊断：肾病综合征膜性肾病Ⅱ期。中医辩证属脾肾阳虚。西医治疗：继续足量强的松60mg/d，及降压、降脂，利尿等治疗。中医治疗：治以补益脾肾，行气利水，药用：黄芪30g，党参15g，白术12g，车前子30g，茯苓皮12g，地龙9g，防风9g，蝉衣6g，淡附子10g，仙茅15g，仙灵脾15g。4周后复诊：诸症减轻，轻度水肿，自觉尿泡沫减少，症见：五心烦热，舌淡红少苔、脉细数。尿检：PRO（+），24小时蛋白定量：2.01g，西医诊断同前，激素开始按常规则逐渐减量。中医辨证属阴虚火旺热夹瘀证，治以滋阴降火，祛风活血。以原方去淡附子，仙茅，仙灵脾，加芦根15g，川牛膝10g，知母10g，麦冬10g，生地12g继服。4周后复诊，诸证较轻，轻度水肿，尿泡沫减少，症见：腰膝酸软，乏力，腹胀，舌淡红，苔薄，脉细。西医诊断同前，中医辨证属气阴两虚证，治以补气滋阴，药用：熟地12g，萸肉9g，淮山药15g，茯苓15g，泽泻20g，防风12g，党参15g，黄芪30g。4周后复查：诸症减轻，无水肿，少量泡沫尿，偶有腰酸乏力，易感冒，畏寒，大便质稀，舌淡红，苔薄白，脉沉细。尿检：PRO阴性，生化：Alb41.90g/L，TG1.63mmol/L，CHOL3.06mmol/L，24小时尿蛋白定量0.55g，血常规、肾功能正常。西医诊断同前，激素规则减量，中医辨证属脾肾阳虚证，治以温补脾肾，益气固表，以原方去泽泻，加白术12g，黄芪30g，仙茅15g，仙灵脾15g，继服。

[1]Glassock RJ． Diagnosis and natural course of membranous nephropathy[J].Semin Nephrol，2003，23(4) :324-332．

[2]张敏.激素联合中药辨治原发性肾病综合征[J].广州医药2009,40(5):54-55.

[3]叶任,高阳晓.肾病综合征的中西医结合研究思路探讨[J].中国中西医结合急救杂志,2000,7(4):195-196

[4]邱夏,桑高祖华.中药对激素治疗肾病综合征致不良反应的影响[J].中国中西医结合杂志,2005,25(6):546-547