子宫内膜异位症发病机制的研究进展

韦妙成

（广西壮族自治区妇幼保健院妇科，广西 南宁 530023）

·综述·

子宫内膜异位症发病机制的研究进展

韦妙成

（广西壮族自治区妇幼保健院妇科，广西 南宁 530023）

子宫内膜异位症（EM）是雌激素依赖的妇科常见病和多发病，现有治疗手段效果欠佳，复发率高。近年来大量学者不断进行基础和临床的深入研究，目前，EM的发病机制存在多种学说，从不同的方面对疾病的发生、发展进行了阐述，但一直有较多争议。本文对EM的发病机制研究进展进行综述，为探索更完善的治疗方法提供新思路。

子宫内膜异位症；发病机制；进展

子宫内膜异位症是腺体、间质等具有生长功能的子宫内膜组织，出现在子宫腔被覆黏膜(子宫内膜)以外的其他部位而引起的一种妇科常见病。流行病学调查发现，子宫内膜异位症患者中生育多、生育早者较生育少、生育晚的女性少[1]，育龄妇女中的发病率为5%～15%[2]，其中50%的患者合并不孕[3]，不孕率为非子宫内膜异位症患者人群的20倍[4]。子宫内膜异位症主要临床表现为渐进性加重的痛经、盆腔广泛的粘连及不孕，虽然属于良性病变，但具有恶性肿瘤的转移和种植能力，严重影响妇女的健康和生活质量。目前，子宫内膜异位症发病机制尚存在争议，提出了多种学说，主要包括：子宫内膜种植学说、在位内膜学说、体腔上皮化生学说、干细胞学说、遗传学说、免疫学说等。本文对子宫内膜异位症发病机制的研究进展综述如下：

1 子宫内膜种植学说

国外学者Sampson于1921年首先提出“子宫内膜种植学说”，主要观点为子宫内膜细胞(子宫内膜腺上皮和间质细胞)在女性经期时随逆流的经血经输卵管进入腹腔，在卵巢、盆腔等处腹膜进行种植、生长、蔓延，造成子宫内膜异位症，随着月经周期反复出血，逐渐形成内膜异位囊肿。但近年来有流行病学调查显示，80%～90%的育龄妇女中存在经血逆流，但只有10%～15%发生子宫内膜异位症[5]，因此，仅由子宫内膜种植学说并不能完美地解释所有的子宫内膜异位症的发生。这一学说提出后，经过不断完善，目前认为播散途径除经血逆流种植外还包括淋巴及血管播散、直接蔓延、医源性种植等，并逐渐由此衍生出“淋巴及静脉播散学说”。Hirotaka等将体外培养的子宫内膜细胞注射到小鼠体内，给予雌激素刺激，形成了较为典型的异位病灶，通过动物实验为子宫内膜种植学说提供了有力证据[6]。但异位内膜细胞和正常内膜细胞在基因表达、生物学特性等方面存在明显差异，且目前已发现多例男性子宫内膜异位症病例，因此也有部分学者对这一学说提出了质疑，认为异位子宫内膜细胞可能不完全来自正常子宫内膜。

2 在位内膜学说

随着对子宫内膜异位症发病机制的不断探索，近年来提出了异位病灶形成的三部曲—粘附、侵袭、血管形成，即“3A”(Attachment-Aggression-Angiogensis)发病模式。内膜细胞首先粘附于盆腔腹膜或其他脏器表面，进而突破表面介质在局部形成异位病灶，而血管形成则是病灶形成后继续生长的必要条件。因此，具有生长功能的子宫内膜组织能否在子宫腔以外进行粘附、侵袭、生长，在位内膜是决定因素。国内郎景和教授[7-8]通过研究、分析病灶处在位子宫内膜与正常子宫内膜之间在基因表达、生物学特性等方面的差异，提出了“在位内膜学说”。在位内膜的特殊性主要表现在：①从基因层面来看，目前已找到多个差异片段和差异基因；②从组织形态及超微结构来看，在位内膜胞质中细胞器、微绒毛功能活跃,分泌细胞增加，易于在位内膜迁徙、侵袭、种植和血管增生；③在位内膜对雌激素的刺激更加敏感。目前普遍认为，“在位内膜学说”是对“子宫内膜种植学说”的重大补充。

3 体腔上皮化生学说

有人认为，部分体腔上皮来源组织(生发上皮、盆腔腹膜等)仍具有高度化生潜能，异位病灶的形成是由于上述组织长期受到免疫因素、炎症因素诱导变为内膜组织，由此形成了“体腔上皮化生学说”。目前尚无实验证实已分化的腹膜等组织存在进一步分化的能力，因此这一学说目前争议较大，但有研究报道，在子宫内膜异位症患者卵巢异位病灶中，发现了由卵巢表面上皮化生形成的内膜样腺上皮，同时存在卵巢间质转变成的病灶间质[9]。

4 干细胞学说

骨髓、种植内膜碎片、部分种植部位组织中都可能含有具有多向分化潜能的干细胞，这些细胞具有很强的可塑性和横向分化潜能。有学者发现子宫内膜异位症的发病与这类干细胞有关，并提出了“干细胞学说”，认为干细胞可以视为“种子”，逆流经血、病灶局部微环境、高雌激素全身环境可以看作“土壤”，当“种子”与“土壤”同时存在时，则具备了发病的条件[10-11]。近年来诸多相关研究成果为“干细胞学说”提供了有力证据：①患者腹腔液干细胞因子含量显著增加，对组织细胞生长发育和增殖有刺激作用[12]；②病灶间质中部分细胞CD34(髓干/祖细胞的标志物)表达阳性，考虑骨髓来源干细胞对病灶细胞具有一定的调控作用；③病灶细胞存在类似于干细胞的单克隆性；④骨髓干细胞也可以参与雌鼠的子宫内膜的修复生长。因此，有学者推测，干细胞可能分化形成了病灶组织，其更新与分化参与了病灶的维持和发展。

5 免疫学说

有学者的研究认为，子宫内膜异位症是一种免疫性疾病，免疫系统异常是随经血逆流的子宫内膜在病灶部位种植、生长的前提条件[13-14]。随着分子生物学及免疫学技术不断发展，子宫内膜异位症的免疫学研究日益深入，部分学者提出了EM发病的“免疫学说”。免疫学说认为，免疫因素(局部炎症反应和免疫反应)与子宫内膜异位症的发生和发展、内膜损害的起始和维持有着广泛的联系。研究发现病灶组织存在免疫功能紊乱，主要表现在：①细胞免疫异常[15]，Tc淋巴细胞数量减少、活性下降，自然杀伤细胞的细胞毒作用明显降低，巨噬细胞的吞噬能力下降、活性增强；②体液免疫异常[16]，即B淋巴细胞数量增加、明显活跃，患者体液中IgG和补体含量增加；③患者腹腔液中细胞因子、生长因子和血管生成因子水平显著升高。细胞免疫功能下降使机体对异位子宫内膜的免疫监视、识别和破坏等免疫应答能力下降，难以有效阻止其种植、生长[17]。体液免疫异常导致产生自身抗体，并引起某些补体成分的沉积，免疫调节功能紊乱[18]，有学者提出子宫内膜异位症属于自身免疫性疾病。局部细胞因子、生长因子和血管生成因子增多可刺激内膜细胞或组织的生长，有利于局部血管形成[19]。然而，免疫因素与子宫内膜异位症的因果关系目前尚不明确，因此“免疫学说”目前还存在较大争议。

6 遗传学说

1953 年，Gardiner首先提出子宫内膜异位症具有家族遗传倾向。Sampson等学者于1980年开始从遗传基因角度对子宫内膜异位症的遗传性进行了进一步研究，发现患者一级亲属发病率明显高于人群发病率。流行病学调查发现，有家族史的患者痛经严重程度相对较高，同一家族患者发病年龄趋于一致，具有一定的家族聚集性，这些研究结果也对子宫内膜异位症的“遗传学说”提供了有力佐证。随着生物遗传学和基因芯片技术的发展，国内外学者逐渐开始从基因层面研究EM的遗传学特性，其中较为著名的是Treloar等[20]首次开展了大范围定位子宫内膜异位症致病基因的研究，发现的疾病相关基因位点主要包括10q26和20p13，此外2、6、7、8、12、14、15和17号染色体也属于较集中的位点。此外，对异位内膜细胞基因的研究也取得了很大进展，研究发现异位内膜细胞存在染色体非整倍体改变[21]、染色体片段丢失[22]、染色体杂和性丢失[23]和DNA错配修复体系缺陷[24]，以及凋亡基因[25]、抑癌基因[26]、芳香化酶基因的异常表达[27]。子宫内膜异位症是由多个基因位点与多种因素相互作用所致[28]，遗传学特性复杂。

总之，综合目前各种机制，EM发病主要是在特定的全身环境和局部微环境下，随经血逆流的有活性的在位内膜或干细胞到达病灶部位后，由于免疫状况异常，不仅不能及时将其清除，分泌的各种因子反而促进血管生成以及在位内膜的分化、生长、增殖，进而形成病灶。虽然子宫内膜异位症的发病机制目前存在多种学说，但各种学说相互之间并不是孤立的。在EM的发病机制中，遗传性状的改变是发病根源，在位内膜的特性是决定因素，免疫系统的异常是前提条件,经血逆流是各种潜在因素最终引起发病的桥梁，而体腔上皮化生学说和干细胞学说则是对发病机制的修饰和补充。

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2013-10-11)

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