胰岛素样生长因子-1在乳腺癌发生发展中的作用

阎晓路 高哲 孙云

乳腺癌目前已成为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在女性肿瘤中位居第二［1］。2010年《中国乳腺疾病调查报告》指出中国乳腺癌患者约占全球的15%，其数量已超过20万例。2011年美国权威杂志公布乳腺癌占女性新发恶性肿瘤的30%，在美国女性恶性肿瘤的发病率位居第一。根据大量研究报道，胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)参与正常乳腺的发育并在乳腺癌的发生、发展中有重要作用，与乳腺癌的预后密切相关。

1 IGF-1和胰岛素样生长因子-1受体(Insulin-like Growth Factor-1 Receptor，IGF-1R)

IGF系统于1957年由Salman和Daughaday发现，是氨基酸序列与胰岛素相似的多肽类细胞增殖调控生长因子，由胰岛素样生长因子-1及其受体、胰岛素样生长因子-2及其受体以及六种结合蛋白组成。整个系统通过调控细胞的增殖与凋亡来调节个体的生长发育及肿瘤的发生发展。

IGF-1由位于第12号染色体上的基因编码，是含有70个氨基酸的碱性单链多肽，与胰岛素有60%的同源性。机体的肝脏、脂肪、骨髓、脑等器官组织都能合成和分泌IGF-1，而循环中的IGF-1主要来源于肝脏。影响肝脏合成IGF-1的主要因素是生长激素、胰岛素和营养状况。

IGF-1R为跨膜蛋白，由两条共价多肽链α亚基和β亚基构成。配体结合胞外的α亚基，其中IGF-1R与IGF-1结合的部位为半胱氨酸富集区域。β亚基富含酪氨酸激酶，为IGF-1R的跨膜结构。配体IGF-1与IGF-1R的胞外α亚基结合后，引起跨膜IGF-1R的β亚基结构改变，激活酪氨酸激酶，使下游底物发生一系列的磷酸化作用，通过激活PI3K/Akt或MAPK信号通路，使Bcl家族中的BAD蛋白发生磷酸化失活，从而减少细胞凋亡。同时，MAPK通路还可以激活核内的核转录因子，促进细胞增殖［2］，与肿瘤的发生发展直接相关，干扰该受体的配体依赖性激活有望成为乳腺癌的一种潜在的治疗措施。

2 IGF-1和IGF-1R与乳腺发育

出生时乳腺由脂肪垫组成。女性乳腺发育始于青春期，雌激素、泌乳素、生长激素等都参与了乳腺的发育过程。升高的雌激素水平促进乳腺管的形成，生长激素、雌激素能刺激乳腺组织末端乳芽形成(terminal end buds，TEBs)。但 Ruan 等［3］发现在垂体切除的动物中给予IGF-1能直接刺激乳腺发育，并进一步在IGF-1敲除的雌性小鼠中发现生长激素不能直接刺激乳腺组织末端乳芽形成，可见生长激素对乳腺组织末端乳芽的形成没有直接的作用，必须通过IGF-1的介导。如果缺少IGF-1，单纯的雌激素、生长激素也不能促进乳腺管的形态发生，但是如果缺少雌激素、孕酮、生长激素，单纯给予IGF-1能够在一定程度上促进乳腺管分支形成［3］。动物实验证实不论缺少IGF-1还是生长激素，即使有充足的雌激素仍然不能启动乳腺发育，所以IGF-1在乳腺发育中的作用举足轻重。垂体分泌的生长激素促进乳腺间质分泌IGF-1，IGF-1与IGF-1R结合促进了乳腺管的增生、乳腺发育。但是超生理浓度的生长激素和IGF-1或过表达均可导致乳腺增生。Kleinberg等研究报道过量生长激素能引起啮齿类和灵长类动物乳腺增生［4］。Bonnette等发现过表达IGF-1并伴有p53突变易促进乳腺癌的发生［5］，持续激活IGF-1R有相似作用［6］。

3 IGF-1和IGF-1R与乳腺癌

3.1 IGF-1与乳腺癌 动物实验发现生长激素和IGF-1过表达促进了乳腺癌的发生［7］，相反，IGF-1缺陷小鼠乳腺癌发生风险降低［8］，均提示IGF-1与乳腺癌的发生存在相关性。流行病学研究也发现，血清中IGF-1水平的增高与乳腺癌的发病风险密切相关。细胞水平上，IGF-1能促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，同时还参与血管的发生。Zatelli等［9］研究发现IGF-1可以与雌激素发生相互协同作用，促进乳腺癌的发生。Canzlan等［10］研究表明IGF-1可以增高机体对致癌因素敏感性，高表达IGF-1的转基因鼠中可见到包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤的发生，癌症发生率较同窝非转基因鼠增高。此外 Tang等［11］通过诱导人乳癌MCF-7细胞中低氧诱导因子-1α蛋白的积聚和血管内皮生长因子的表达，提出IGF-1还可以促进新生血管形成。IGF-1在肿瘤细胞的迁移中也发挥重要作用。Shang［12］等研究发现IGF-1对应抗体及其反义核酸均能抑制裸鼠乳腺癌细胞的移植性生长，表明阻断IGF-1受体可以抑制乳腺癌细胞迁移。

临床研究也表明IGF-1可以调节正常乳腺的发育并在乳腺癌的发生中起重要作用。Rollison等［13］选取美国西南部女性184例乳腺癌患者和522例健康对照者进行病例对照研究，结果显示不论绝经前还是绝经后的女性，其血清中IGF-1水平与乳腺癌发病风险均呈正相关。英国内源性激素和乳腺癌研究小组也有报道，血清IGF-1水平与乳腺癌发病风险呈正相关，这一结果可能局限于雌激素受体阳性的肿瘤患者并与女性绝经状态无关［14］。

3.2 IGF-1R与乳腺癌 IGF-1R是一种对细胞分化和细胞增殖起着重要作用的膜蛋白，通常状态下，人体内正常生理水平的IGF-1R对细胞转化的表型维持有着举足轻重的作用［15］。有研究报道IGF-1R不仅对正常细胞有增殖作用，还可促进肿瘤细胞分裂增殖并向恶性转化，另外还有抑制肿瘤细胞凋亡的作用［16］，与肿瘤的发生、发展密切相关。王培林等［17］研究发现，IGF-1R、环氧化酶-2的高表达可能与乳腺癌的发生、发展有关;而且IGF-1R可能参与了乳腺癌的转移过程。田蒙等［18］利用免疫组织化学的方法对乳腺癌组织和良性病变组织进行分析研究，发现IGF-l R在乳腺癌组织和良性病变组织中均有不同程度的表达。Jerome等［19］报道IGF-1R可以介导乳腺中正常细胞或恶性组织细胞有丝分裂，乳腺癌高表达IGF-1R。另外，研究表明IGF-1R的表达与肿瘤放射抗拒相关［20］。李萍等［21］研究结果表明阻断IGF-1R可抑制IGF-1R高表达的MDA-MB-468细胞的增殖，提高放射敏感性，增加细胞凋亡。可能与其增加照射诱导细胞凋亡和下调PI3K/Akt和MAPK信号传导路径有关。

4 IGF-1和IGF-1R与乳腺癌预后

近年有很多关于血清IGF-1水平与乳腺癌临床结局、临床病理状况如雌激素受体、淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级等的相关关系的研究。Vadgama等［22］发现乳腺癌治疗后患者IGF-1水平仅与肿瘤大小、孕激素水平有关，与年龄、淋巴结状态、雌激素受体无关，接受三苯氧胺治疗的患者血清IGF-1水平降低，乳腺癌复发率降低，生存时间更长。Coskun等报道乳腺癌转移患者较无转移患者及健康受试者有更高的血清IGF-1水平，并与雌激素受体是否阳性无关，但是该研究样本数量较小［23］。Holdaway等［24］通过测量早期和进展期乳腺癌患者化疗前基础状态和化疗后一周血清IGF-1水平发现基础IGF-1水平与生存率无关，不论早期和进展期乳腺癌患者血清IGF-1水平均没有因化疗有所改变，IGF-1水平的降低似乎与总生存率也无关。国内也有报道乳腺癌患者血清中IGF-1水平与乳腺癌的淋巴结转移和临床分期密切相关，明显高于乳腺良性病变组织和对照组。在IGF-1R对乳腺癌预后影响的研究中耿怀成等［25］报道，乳腺癌组织IGF-1R高表达组5年生存率显著低于IGF-1R低表达组。虽然已报道的IGF-1和IGF-1R与乳腺癌预后的研究中结果尚具有不一致性，但是大部分的研究提示IGF-1水平降低与更有利的组织病理学特征和更好的预后相关，当然这也需要以后更多的研究反复验证。

丰富的证据表明，IGF-1在乳腺癌发生发展中具有重要作用，血清IGF-1水平有望成为预测乳腺癌风险的生物标记物。另外，理论上我们也可以通过抑制IGF-1产生，抑制IGF-1R介导效应等治疗乳腺癌，可能是具有良好应用前景的乳腺癌治疗策略。近年来靶向IGF系统药物成为研发热潮，很可能会为乳腺癌患者的治疗带来新的希望。

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