他汀类药物临床应用进展

韩春凤

(天津市宝坻区人民医院药剂科,天津宝坻301800)

他汀类药物临床应用进展

韩春凤

(天津市宝坻区人民医院药剂科,天津宝坻301800)

他汀类药物;作用机制;临床应用;应用进展

他汀类药物是HMG-COA还原酶抑制剂，具有良好的降脂作用。HMG-COA还原酶是催化体内的乙酰辅酶合成甲羟戊酸（Meva）这个代谢通路中起关键作用的酶。而进一步合成胆固醇和非甾醇类异戊二烯的底物就是甲羟戊酸。在体内，内源性的胆固醇和异戊二烯等参与组成细胞膜的结构、电子的传递、细胞内的通讯、生长和发育过程[1]。而且通过调节和控制该酶的活性还能改变类异戊二烯终产物的水平，从而达到改变疾病的病理过程和影响生理过程的目的。现在临床上将他汀类药物用于以下几个方面，例如：降低血脂；抗氧化并改善内皮组织功能；减轻并抑制炎症反应；抑制血小板凝聚并防止血栓形成；抗骨质疏松作用；抗肿瘤作用；预防痴呆；抗心律失常作用；对糖尿病肾病的保护及其子脓毒血症方面的作用等，现据此做如下综述。

1 降低血脂作用

他汀类药物是一类具有良好的降脂作用的药物。它是HMG-COA还原酶抑制剂，它是通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，使血液中内源性胆固醇的合成减少，使血清中LDL胆固醇水平降低，并且可以有效增加低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)在体内的代谢，通过降低甘油三脂(tiglyc grid TG)、升高高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)，发挥它的调脂作用[2]。

2 心血管保护作用

2.1 抗氧化及改善血管内皮功能在维持正常的血管张力和防治血栓形成的过程中，内皮细胞中起着非常重要的作用，而造成动脉发生粥样硬化的重要原因是内皮细胞功能紊乱和它的被氧化，而动脉发生了粥样病变硬化又加重了内皮细胞失去功能[3]。他汀类药物增强具有保护血管内皮功能的因子。如NO及VEGF的活性，而达到使血管的内皮功能得以改善的作用，从而使其在急性冠脉综合征的预防和治疗过程中发挥作用[3]。学者通过研究发现，他汀类药物还通过使体内的类异戊二烯化中的小G蛋白得到修饰，从而使血管内皮细胞中ROS的产生减少，而ROS是NADPH氧化酶相关的酶。这样的氧化应激反应通过这个变化减轻，从而使心肌细胞得到保护[4]。

2.2 抑制炎症反应他汀类药物在临床上发挥着众多作用与它的抗炎作用密切相关，例如它可以降低心脑血管事件发生的概率，同时还可使肾脏的功能得到改善、使冠心病患者的生命得以延长。他汀类药物发挥其抗炎作用主要通过以下两个发面：一是它是通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，使血液中内源性胆固醇的合成减少，使血清中LDL胆固醇水平降低，从而降低炎症脂质结构的稳定性。二是抑制已异戊烯化分子信号，以使基因表达过程中的灵敏度下调，这二类反应同时进行，使细胞趋化因子和炎症黏附因子的反应表达减少，从而使机体发生炎症的趋向得到减轻[5]。

2.3 抗血小板凝聚及预防血栓形成他汀类药物的抗血小板聚集的作用机制为通过调节血栓素A2生成和血小板膜胆固醇合成。口服他汀类药物被人体吸收以后，可使血液中胆固醇的含量有效降低，从而降低动脉发生血栓的危险。他汀类药物还通过抑制损伤血管中血小板发生聚集，使血栓形成得到减少，同时这类药物还可减轻有部分破损的血管壁导致血栓的可能性[6]，这一作用是通过抑制组织因子在巨噬细胞中的表达起效的。他汀类药物还可使血液中血小板的高聚集状态得到改善，特别是对增高纤维蛋白原和血液中胆固醇血症所致的疾病症状，如：血黏稠度高、血栓等效果较好。

3 抗骨质疏松作用

他汀类药物可以有效的治疗骨质疏松症，尤其是绝经期的妇女和老人。他汀类药物还可稳定骨量，通过骨重建使损失的骨进行骨再生。他汀类药物通过抑制HMG-COA还原酶来降低肝脏胆固醇的生物合成，其后的代谢产物甲羟酸也将被抑制，而甲羟酸可抑制骨形态中的成骨基因中的发生蛋白[7]。骨形态发生蛋白2(BMP2)又在成骨细胞分化反应中占有很重要的位置。BMP2属于骨诱导生长因子中的一个，主要在骨细胞里存储并且是转化生长因子13(TCr213)超家族成员。HMG-CoA还原酶的代谢物甲羟戊酸可以抑制人细胞中BMP2基因表达以及新骨生成。由于他汀类药物抑制了HMG-CoA还原酶，使HMG-CoA转变为甲羟戊酸的过程被阻断，使骨细胞中BMP2基因的表达增强，还促进了新骨细胞的合成[8]。这类药物抗骨质疏松作用机制还有如下几种，如：促使抑制骨吸收中血清IL-6水平降低；通过对钙周期蛋白表达的调节，而使成骨细胞增多。

4 抗肿瘤作用

通过大量动物实验研究，表明他汀类药物能减少兔和老鼠模型中其心肌成纤维细胞的增殖，并且抑制胸腺依赖性淋巴细胞和B淋巴细胞增殖，增加编程性细胞死亡。据报到，服用用于降血脂剂量的他汀类药物降血脂剂量时，能使各种类型的肿瘤细胞的增殖得到有效抑制，并加快该细胞的死亡[9]。动物实验发现在患有黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤的动物身上，使用降血脂剂量的他汀类药物能使肿瘤细胞的增殖变慢。

国内外学者逐渐认识到他汀类药物的抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化或凋亡、抗侵袭作用及增强放疗效果方面的作用。据报道，他汀类药物能加强化疗药物疗效及增强细胞因子[10]。目前尚未完全明确其抗肿瘤机制，但是其抑制肿瘤作用机制可能与干预三磷酸鸟苷酶活性、抑制在特定细胞反应中的周期依赖蛋白酶的活性有关。

5 使痴呆症发生的风险降低

服用有效剂量的他汀类药物可以有效降低患阿尔茨海默病的发病率，而且还可使其他痴呆症的发病率降低。有痴呆症状的患者应用正常降血脂剂量的他汀类药物其风险可能性比未服用该药的患者下降近70%。有学者通过流行病学方面的调查，结果也对降低痴呆症风险的作用得到了肯定。血脂高的不能得到有效控制会导致动脉血管粥样硬化和狭窄，使脑动脉血管中的β淀粉样反应蛋白在脑细胞间隙沉积，这一变化导致老年斑的形成[11]。老年性斑块是老年性痴呆的早期典型标志，与脑细胞的死亡相关，可使患者逐渐丧失记忆力、导致人体功能逐渐衰退等。综上所述，β淀粉样蛋白大量堆积在脑细胞间时，即可是病人患明显的老年痴呆症。因而，怎样才能有效阻断这种蛋白在脑细胞间的堆积是当前学者们应该重点研究的方面。他汀类降脂药阻止老年斑的形成的主要作用特点是能有效减少β淀粉样蛋白生成。

6 抗心律失常

Carnes CA等研究发现他汀类药物能够显著降低单纯性房颤患者复律后的复发率，可能机制是与减轻了炎症反应，预防心房重塑，能有效维持复律后的窦性心律等有关[12]。有研究显示：在急性心肌梗死患者，他汀类药物能降低心室晚电位(Ventricular late potentials，VLP)发生率及Q T离散度(QT dispersion，QTd)，可能与多种细胞因子及其神经内分泌系统有关。

7 保护糖尿病性肾病的作用

在糖尿病性肾病中，除了传统的降脂作用外，他汀类药物还具有使系膜细胞增殖、改变细胞外基质、使内皮细胞功能得到改善、调节肾脏的血流量、使肾小管间质损伤减轻、使炎症反应得到抑制等方面的非降脂作用。通过降低蛋白尿从而改善肾脏功能，使肾小球硬化的发展得以延缓[13]。研究证明了早期多因素的强化干预在降低糖尿病患者心血管方面的并发症及死亡率方面的益处，其中早期多种因素强化干预包括：应用药物对血糖和血压、血脂、微量白蛋白尿等方面进行干预治疗，并争取达到目标值，但是也并发着一些不良反应，如导致横纹肌溶解、肝功能损伤等[14]。关于该类药物对肾脏的保护作用，其机理还需要进一步的实验验证，才能使其在临床糖尿病肾病的防治中发挥进一步的作用。

8 他汀类药物在治疗脓毒血症方面的作用

实验发现，机体有炎症时，他汀类药物可以有效抑制机体释放炎症因子，抑制炎症细胞的黏附，从而有效改善脓毒血症的发生率和死亡率[15]。他汀类药物在治疗脓毒血症方面的作用机理虽然不是很明确，但通过实验表明，可能与他汀类药物使T细胞的活性降低、使抗原提呈细胞上的相容复合体(MHC)Ⅱ类分子的表达减少、使外周合成血单核细胞趋化因子减少、使血管的内皮细胞功能改善、抑制血小板凝聚、减轻炎症反应及使血浆C反应蛋白的活性降低及使迷走神经张力作用降低等都有相关性[16]。

总之，随着他汀类药物广泛应用于临床，它的降脂效果已经得到了充分认可。同时，在心血管疾病的防治方面，他汀类药物的作用也得到了充分的肯定。随着他丁类药物在抗肿瘤、抗骨质疏松、预防痴呆、抗心律失常及其在糖尿病性肾病、脓血症的方面的逐渐应用，更加深入研究其作用机制，他汀类药物在治疗高脂血症以外的其他疾病方面的作用也将被广泛应用于临床。

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R972.6

A

1008-4118（2014）03-0073-03

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.03.33

2014-05-26

韩春凤（1977-），女，大学本科，主管药师。研究方向：临床药理学。