高密度脂蛋白亚型与动脉粥样硬化性心脑血管病的研究进展

孙 姬，张俊峰

(上海市交通大学医学院附属第三人民医院神经内科，上海 201900)

高密度脂蛋白亚型与动脉粥样硬化性心脑血管病的研究进展

孙 姬，张俊峰

(上海市交通大学医学院附属第三人民医院神经内科，上海 201900)

血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与动脉粥样硬化的发生呈负相关，随着对HDL-C的深入研究，发现其抗动脉粥样硬化的作用可能与HDL-C的功能异常有关，HDL-C的功能异常表现在其有多种亚型，HDL亚型异常可能与动脉粥样硬化性心脑血管病的发生、发展密切相关。

高密度脂蛋白胆固醇；亚型；动脉粥样硬化性心脑血管病

血脂异常是动脉粥样硬化性心脑血管病的重要危险因素，佛明汉姆心脏研究(Framingham Heart Study)证实动脉粥样硬化(AS)的发生与患者血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平呈负相关，是独立于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以外的危险因素[1]。但随着对HDL-C及其载脂蛋白参与抗动脉粥样硬化和血管保护机制的深入研究，人们认识到仅仅通过升高HDL-C水平并不能达到减少动脉粥样硬化性心脑血管事件的目的，HDL-C抗动脉粥样硬化的作用可能与其质(功能异常)有明显相关性，而HDL-C的功能异常表现在其有多种亚型，因此对不同HDL亚型进行干预可能是减少动脉粥样硬化性心脑血管事件的有效途径。

1 HDL-C亚型、HDL-C功能、失功能HDL与动脉粥样硬化

HDL-C是血液中密度最高、颗粒最小的脂蛋白，由肝脏和小肠分泌产生，其密度为1.063～1.210 kg/L，主要由脂质和蛋白质组成。有研究表明，HDL的蛋白成分极为复杂，其中载脂蛋白(Apolipoprotein，Apo)ApoA-Ⅰ的含量最为丰富，可分为6个亚类，此外还含有ApoA-Ⅱ、ApoA-Ⅳ、ApoAvV、ApoC-Ⅰ、ApoC--Ⅱ、ApoC-Ⅲ和ApoE[2]。ApoD、ApoJ、ApoM、血清淀粉状蛋白A和血清淀粉状蛋白AIV也是HDL的组成成分。HDL-C可分为不同的亚型，应用双向电泳免疫印迹法可将HDL分为小颗粒或圆盘状的preB-HDL(preB1-HDL、preB2-HDL)和球形的a-HDL(HDL3c、HDL3b、HDL3a、HDL2a、HDL2b)[3]，并且HDL-C通过由preB1-HDL→preB2-HDL→HDL3→HDL2的递变代谢而成熟。正常人血浆中的主要成分是HDL2和HDL3。根据HDL-C所含的脂质、载脂蛋白、酶以及脂质转运蛋白的数量与质量不同，各亚型的功能亦有所不同。

不同的HDL-C亚型在功能上存在差异，受多种因素的影响。Khera等[4]研究HDL功能与冠心病关系后认为HDL-C水平与HDL-C的功能并不一致。最近的蛋白组学研究发现HDL中含有多达65种蛋白成分，按功能可分为六大类：①与脂质代谢和转运有关的蛋白；②炎症标志物蛋白；③免疫系统蛋白和补体因子；④生长因子和受体/激素结合蛋白；⑤止血和血栓相关蛋白；⑥其他蛋白[5]。其中主要的功能蛋白为ApoA-Ⅰ，ApoM是新近受到关注的另一种重要蛋白，与ApoA-Ⅰ一样，对HDL的胆固醇逆转运功能起重要作用[6]。

HDL-C抗动脉粥样硬化的作用机制至今尚未完全阐明，目前认为主要包括胆固醇逆转运和非胆固醇依赖方式两方面。胆固醇逆转运(Reverse cholesterol transport，RCT)主要通过两个途径：一是通过B1型清道夫受体(SR-B1)，二是通过胆固醇转运蛋白(CETP)将胆固醇酯(CE)转运给含ApoB的脂蛋白，再由肝脏摄取。而HDL-C的其他生物活性包括抗氧化、抗炎、抗血栓形成/致纤溶作用、血管保护等均具有抗动脉粥样硬化作用[7]。但也有研究提示，在手术、应激及慢性炎症等非正常情况下，HDL的结构会发生改变而导致其功能异常，即成为失功能HDL(Dysfuctional HDL)[8]。dyHDL不但会失去抗AS的作用，反而会表现为促炎、促氧化、抑制RCT等致AS作用。

dyHDL导致AS的机制目前认为主要有以下几点：(1)蛋白质组成成分变化。在某些炎症、应激、及代谢性疾病状态下，患者血清HDL中的淀粉样蛋白A(SAA)和血浆铜蓝蛋白增多，ApoA-Ⅰ、对氧磷酶1 (PON-1)、血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)和卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)减少。SAA取代ApoA-Ⅰ会降低ApoA-Ⅰ介导的胆固醇逆转运作用及其抗氧化作用[9]。HDL的抗氧化活性与PON-1也相关，Mackness等[10]在动物模型体内发现消融的PON-1基因具有促炎、促AS的活性；而在人类过表达的PON-1具有抗炎、抗AS的活性。(2)脂质成分的变化。HDL功能主要由Apo和相关酶决定。dyHDL含有比LDL更高水平的脂质氧化产物[11]，dyHDL可能促进脂质氢过氧化物转移至富含ApoB的脂蛋白，且促进极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)氧化，从而促进AS。此外，HDL失功能时血浆胆固醇酯减少，三酰甘油增多，一方面增加脂质过氧化反应；另一方面会使CETP活性增强，LCAT活性降低，最终导致小颗粒的preB-HDL和HDL3水平增高，而大颗粒的HDL2水平下降，从而降低对心脑血管的保护作用。(3)酶类对HDL主要是Apo的修饰。HDL中ApoA-Ⅰ占70%，髓过氧化物酶(MPO)是动脉壁氯化活性氧类的主要来源，血浆ApoA-Ⅰ是MPO选择性的目标，可使ApoA-Ⅰ特异位点氯化和硝化，影响其本身的性质和HDL的功能。研究显示ApoA-Ⅰ的氧化修饰，尤其是MPO途径的氯化，极大减弱了ApoA-Ⅰ通过腺苷三磷酸结合盒转运体1(ABCA1)途径促进胆固醇流出的能力[12]。此外经MPO氧化产生的次氯酸HOC1-HDL能减弱内皮细胞NO合成酶的表达及活性，使NO的产生减少，导致内皮细胞功能失调最终促进AS的发生。

2 高密度脂蛋白亚型与冠心病

Wilcon等[13]研究显示，HDL-C每减少0.26 mmol/L (10 mg/dl)可使男性的冠心病(CHD)死亡率增加19%、女性增加28%。同时该研究证明，约40%的CHD事件发生在血浆HDL-C正常的人群中。这说明HDL-C不仅在量上与CHD有相关性，而且在质上也与CHD的发生、发展密切相关。

CHD患者存在RCT作用减弱及HDL-C成熟受阻，表现为患者血清中小颗粒preB-HDL、HDL3水平升高而成熟的大颗粒HDL2水平下降[14]，HDL亚型分布的改变可能参与了冠心病的发生。(1)HDL2及HDL3与CHD危险性的关系不尽相同，HDL2主要参与RCT过程，而HDL3主要有强大的抗氧化抗炎及抗细胞凋亡的作用。早年的大多数研究支持低水平的HDL2与CHD的风险增加更为密切[15]，近年来一些研究报道HDL3比HDL2能更有效防止动脉硬化，这主要是因为HDL3比HDL2抗LDL氧化的作用更强[16]，在血清中含量比较稳定，且富含鞘磷脂1磷酸(S1P)这一关键抗凋亡分子[17]。(2)高水平的preB1-HDL与CHD及心肌梗死的风险密切相关[18]，其机制不明，只是研究发现冠心病患者preB1-HDL水平高而LCAT活性较低[19]，这种现象可能与动脉炎症局部ApoA-Ⅰ的氧化修饰有关。(3)HDL-C功能的异质性与所含载脂蛋白组成及量密切相关。其中ApoA-Ⅰ约占70%，ApoA-Ⅱ约占20%[20]，ApoA-Ⅰ能促进ABCA1和LCAT的活性，且是SR-B1的配体，在HDL-C的RCT中起重要作用，对CHD的发生风险更具预测价值[21]，而CHD患者ApoA-Ⅰ氧化修饰明显增加，氧化的ApoA-Ⅰ胆固醇逆转运作用明显降低。ApoA-Ⅱ目前在动物试验中的矛盾结果使得其抗AS与促AS的作用存在争议。此外，ApoC-Ⅱ、ApoC-Ⅲ、ApoB100浓度增高时会致小颗粒HDL增加，大颗粒HDL水平下降，而只有成熟的大颗粒HDL才具心血管保护作用。一项由哈佛大学公共卫生(HSPH)进行的研究表明ApoC-Ⅲ可能增加心脏疾病风险。目前ApoA-Ⅳ的作用尚不清楚，倾向于ApoA-Ⅳ在ABCA1调解下促进胆固醇流出，并发挥抗炎、抗氧化作用来抗AS[22]。此外，在冠心病患者血浆和AS病变中HDL2的ApoE减少，而HDL3的ApoE增多。

3 高密度脂蛋白亚型与动脉粥样硬化性脑梗死

同CHD一样，动脉粥样硬化是脑梗死(CI)发病机制的首要因素。但关于HDL-C水平及HDL-C亚型分布与CI关系的研究相对较少。

很多流行病学研究证实血清HDL-C的水平与卒中风险呈负相关。檀香山心脏病项目[23]、动脉粥样硬化风险的社区研究(ARIC)[24]等大多数研究显示血清HDL-C水平与缺血性脑卒中呈显著负相关。但最近发表的一篇关于HDL与卒中风险的系统综述则表明HDL水平与卒中风险或颈动脉硬化的负相关关系仍有待明确[25]。

与CHD患者一样，CI患者同样存在RCT作用减弱及HDL-C成熟受阻，HDL亚型分布的改变可能参与了CI的发生，但两者之间相关性的研究较少。(1)国外有文献认为CI中血脂的改变主要是甘油三脂(TG)增高和HDL2降低。研究发现TG水平对HDL的组成分布有重要影响，TG增高会引起LCAT和脂蛋白酯酶(LPL)活性减弱，导致HDL成熟受阻，preB-HDL增多，HDL2减少[26]；此外，TG增高和CETP活性明显增高可导致HDL2→HDL3途径增强，最终HDL2含量明显减少[27]。(2)现有的研究数据表明随着ApoA-Ⅰ水平升高HDL2a增加的尤为明显，流行病学资料显示，ApoA-Ⅰ水平降低与脑梗死高度相关，尤其在男性患者中更为明显。ApoB是血浆LDL主要的载脂蛋白，具有刺激巨噬细胞内胆固醇酯化的作用，促进泡沫细胞形成而导致AS形成。瑞典的AMORIS前瞻性研究显示ApoB/ApoA-Ⅰ比值与其他任何血脂指标相比，是所有缺血性事件中最强、最特异的指标[28]。血浆中约50%的ApoC-Ⅲ存在于HDL中，对TG水平有重要调节作用[29]，作为富含TG的脂蛋白代谢标志物，ApoC-Ⅲ浓度与TG水平呈正相关，而脑梗死的危险性随血浆TG的浓度升高而增加。

4 展望

随着人类老龄化进程的加速，心脑血管病已成为威胁人类健康的第一杀手。脂质代谢异常是动脉粥样硬化性心脑血管病的重要环节，关于HDL亚型分布及功能与CHD的研究相对较多，而与CI的研究相对较少，虽已有研究证实对HDL亚型及功能的干预可能是进一步减少心脑血管事件的有效靶点，但在相关的研究中仍存在许多未知及矛盾，因此期待能有更多科学严谨的大样本研究为进一步减少心脑血管事件找到更具针对性的理论研究。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.09.0511

2013-10-20)

张俊峰。E-mail：zhangjf1222@aliyun.com