血管性痴呆大鼠NMDA受体与学习记忆的研究

(菏泽医学专科学校，山东菏泽274000)

血管性痴呆大鼠NMDA受体与学习记忆的研究

陈文

(菏泽医学专科学校，山东菏泽274000)

学习记忆；NMDA；受体

N-甲基天疼氨酸（NMDA）受体是中枢神经系统中一类重要的兴奋性氨基酸受体，具有配体、电压双重门控特性，并对Ca2+有高通透性，但静息状态下Mg2+结合在通道内，阻止Ca2+内流[1]。其至少存在7个亚单位，即NR1亚单位、4种NR2亚单位(分为NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)以及两种NR3亚单位(NR3A和NR3B)。NR1为功能性亚基，是组成NMDA受体通道的必需配件；NR2是修饰蛋白，与NR1构成异寡聚体，形成有高度功能活性的NMDA受体通道；NR3主要发挥抑制作用。由不同亚单位组成的受体往往表现出不同的生理学和药理学特性，从而参与机体各种状态下的病理生理过程。NMDA受体广泛分布于哺乳动物的大脑皮层到脊髓等中枢部位，尤以在与学习记忆有关的大脑皮层和海马结构等的密度最高，奠定了NMDA受体参与学习记忆的物质基础。

学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性[2]，作为学习记忆细胞突触模式的LTP成为衡量突触可塑性的客观标准。LTP的形成和维持需要NMDA受体的参与[3]。NMDA受体通道是LTP和学习记忆形成和发展的关键物质，受体通道的开放就是学习、记忆就是使这种通道的开放得以保持。因此，NMDA受体不仅调节神经系统的发育，而且在神经回路形成过程中也起到十分重要的作用，发挥生理状态下参与学习记忆的功能[4]。

1 脑缺血后NMDA受体改变与学习记忆功能

NMDA受体生理学功能的正常发挥，有赖于各个亚单位的合理构成。近年来已有不少研究发现，脑缺血缺氧能影响NMDA受体的数量及功能，进而影响学习记忆的功能。海马在缺血再灌早期NR2A小幅下降，而NR2B在再灌2 h增高并持续到24 h后急剧下降；在CA3区及DG再灌6～48 h，NR2B表达增高，再灌72 h恢复到对照组水平[5]。血管性痴呆(VD)大鼠模型术后30 d模型组平均逃避潜伏期延长，平台所在象限停留时间缩短，海马结构NR2BmRNA表达减少[6]。还有研究发现，VD大鼠的学习记忆能力下降，同时测得NR2B的表达呈先升后降改变，缺血2周时表达最多，缺血16周时表达最少[7]。老龄大鼠慢性脑缺血模型，术后3个月海马结构内CA1、CA3区及DG内NR2B的表达明显减少[8]，提示学习记忆能力下降可能与NR2B减少致神经传递功能障碍有关。研究发现对拟血管性痴呆大鼠（双侧颈总动脉永久性结扎模型）学习记忆的影响，人参皂苷Rg2可剂量依赖性地增加大鼠自发性活动，显著改善大鼠学习记忆障碍，与其有效调节脑内谷氨酸受体亚基基因的表达，恢复失衡的谷氨酸能系统有关[9]。电针VD大鼠可提高海马神经突触密度，增加海马神经突触的谷氨酸、NMDA受体表达的数量，从而促进促进海马LTP，改善VD大鼠学习记忆能力。

因此，目前认为在缺血缺氧等病理状态下学习记忆的改变与NMDA受体各亚基的变化有一定的关系。NMDA受体在脑缺血的急性期表达增高，介导兴奋毒性，其过度活化可能是导致脑缺血后学习和记忆障碍的一个重要因素；而在缺血后期，NMDA受体表达减低与学习记忆损害相一致，可能参与了学习记忆障碍的分子生物学机制。

2 衰老及其它病理状态下NMDAR改变与学习记忆功能

由于NMDA受体与学习记忆密切相关，在许多以学习记忆能力减退为主要特征的疾病中也发现了NMDA受体的不同改变。宫内低水平铅暴露大鼠，成年后海马齿状回LTP的幅度显著降低，CA1、DG区NR2AmRNA表达明显降低[10]。通过建立仔鼠低水平铅暴露模型研究发现，慢性铅暴露可致仔鼠空间学习记忆能力下降，海马NR2A蛋白表达水平下降(2～4W)[11]。提示铅通过影响NMDA受体参与学习记忆障碍的分子机制。AD模型大鼠术后2周，水迷宫潜伏期显著延长，LTP诱导障碍，NMDA受体mRNA表达显著降低[12]，提示NMDA受体参与AD学习记忆障碍和痴呆形成。近年来还发现，NMDA受体在痛觉的中枢敏化和疼痛持续中起重要作用，NMDA受体功能的增强还成为运动易化学习记忆功能的必要步骤。硫化氢可减少吗啡依赖大鼠NMDA受体NR1亚基蛋白表达，改善吗啡依赖大鼠空间学习记忆能力[13]。H2S的调节作用可能是通过易化海马CA1区海马长时程记忆增强(LTP)来调节NMDA受体表达，从而增强NMDA受体介导的神经反应，选择性地增强NMDA受体的功能。电磁脉冲照射后，机体可能通过某种途径激活了NMDA-R1mRNA的转录和翻译,合成新的受体分子以适应学习记忆功能的需要[14]。所以说，NMDA受体在衰老及其他病理状态下，也不同程度上参与了学习记忆变化。

总之，NMDA受体是由多种亚单位组成的受体复合物，参与机体的各种正常生理过程如突触可塑性的形成及参与学习记忆的过程；在脑损伤、神经退行性疾病等病理情况下各亚单位随之发生不同的变化，参与学习记忆障碍的病理损害过程。

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R588;R749.1

A

1008-4118（2014）02-0076-02

2014-03-25

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.02.31