临床药师对中药注射剂合理使用的干预效果

谭喜莹 邱召娟 张小萍 邹建东 任发燕

南京中医药大学附属医院药学部，江苏南京 210029

中药注射剂是指饮片经提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳液及供配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，种类包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液，可用于肌内、静脉注射或静脉滴注等[1]。近年来， 中药注射剂广泛地应用于心脑血管疾病、恶性肿瘤疾病等的治疗[2]。随之，关于中药注射剂严重药品不良反应（ADR）的报道亦越来越多，将中药注射剂推向了风口浪尖。 中药注射剂自身成分复杂、提取纯化工艺难度大是造成其ADR 较多的主要原因[3]，但是临床不合理使用也是造成中药注射剂ADR 的另一重要因素。笔者前期对中药注射剂的合理使用进行分析时发现其不合理使用所占比例较大且不合理使用问题具有普遍性和代表性。 因此，为了提高中药注射剂临床使用的安全性和有效性，临床药师对中药注射剂合理使用进行了管理和干预，效果显著，为中药注射剂的合理使用提供了依据并值得借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集南京中医药大学附属医院（以下简称“我院”）2011 年4 月病区病历资料，从中随机抽取1618 份病历，统计出相关问题，进行为期1 年的干预；从2012年8 月病区病历中抽取2668 份病历，统计相关问题。 对我院中药注射剂使用进行回顾性分析。

1.2 调查方法

设计中药注射剂合理使用调查表，记录患者性别、年龄、中医诊断、中药注射剂品种、用法用量、溶媒、使用时间、 使用中药注射剂过程中有无不良反应发生等，将病历逐份填写，样本覆盖临床各个科室。对干预前后情况做对照研究。

1.3 评价方法

根据药品说明书、《中成药临床指导原则》、《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》及《中药注射剂临床使用基本原则》制订评价中药注射剂使用合理性的具体评价指标及合理性评价标准，评价指标包括中药注射剂用法用量、溶媒使用品种、溶媒用量、用药疗程、适应证、不良反应发生率等， 根据合理性评价标准对干预前后各个评价指标的进行合理性判断， 并对干预前后进行比较、分析、 判断。 中药注射剂临床合理性使用评价标准见表1。

表1 中药注射剂临床合理性使用评价标准

1.4 干预措施

①制订并发布 《江苏省中医院中药注射剂合理用药手册》，将我院现有中药注射剂的组成、溶媒、常用量及注意事项汇总成册。 ②就已发现的各种中药注射剂不合理使用问题有针对性地采取干预措施，如每月在医院办公网公布各个病区中药注射剂用法用量不合理的病历。 ③医务处组织全院医务人员学习 《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》及《中药注射剂临床使用基本原则》。 ④在全院范围内开展中药注射剂合理使用讲座， 讲解有关中药注射剂的溶媒选择、 使用剂量、 药物相互作用、 配伍及不良反应等知识。 ⑤重视中药注射剂ADR/药物不良事件（ADE）的监测和评价工作，每周2 次去各个病区搜集不良反应及时向相关科室反馈信息。 ⑥由临床药师定期对临床中药注射剂的使用进行调查分析，及时将结果通过《药事通讯》刊登发放给医护人员并提交医院领导、医务科，由以上部门反馈给临床科室，并提出改进措施。 ⑦每月统计临床中药注射剂销售金额，实行临床使用动态监测，重点监控使用量相对集中及增长幅度较大（＞30%）的单个品种，针对涨幅较大的品种进行病例调研，不合理比例较高的品种暂停使用。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0 对调查数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（）表示，采用t 检验。 计数资料以率表示，采用χ2检验。 以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床药师干预前后中药注射剂应用基本情况对比

2.1.1 中药注射剂使用基本情况 本研究共统计干预前2011 年4 月病历1618 份，其中有859 份使用中药注射剂，使用率为53.10%。 干预后2012 年8 月出院病历2668 份，其中有1303 份使用中药注射剂，使用率为48.84%。 经统计学分析，干预前后，中药注射剂使用情况差异有高度统计学意义（χ2＝7.28，P ＜0.01）。2.1.2 两组患者一般情况 以干预前使用中药注射剂的859 例为干预前组， 以干预后使用中药注射剂的1303 例为干预后组，两组的年龄、性别情况见表2。

表2 两组干预前后患者一般情况统计

2.2 干预前后中药注射剂使用对比分析

对干预前859 份病历共计使用中药注射剂1186频次和干预后1303 份病历共计使用中药注射剂2334 频次中出现的问题进行分类统计，除用药时间符合规定外，其余均存在超适应证用药、溶媒未按说明书规定使用、单次用药剂量偏大、儿童用药等问题，干预前组还有中药注射剂与维生素、氯化钾等配伍使用的情况。经临床药师干预后，清除了中药注射剂与西药配伍现象，且超适应证用药、未使用足够量溶媒稀释药物、儿童用药问题三项比干预前明显降低，差异有高度统计学意义（P ＜0.01）；单次用药剂量偏大项干预前后差异有统计学意义（P ＜0.05），未使用说明书规定溶媒比率较干预前略有下降，差异无统计学意义（P ＞0.05）。 中药注射剂不合理使用问题分类统计见表3。

2.3 干预前后不良反应发生情况

干预前不良反应发生率多达20 例， 经过临床药师的努力，对中药注射剂用法、用量及适应证合理性等问题的改善后，干预后不良反应降至8 例，差异有高度统计学意义（P ＜0.01），见表4。 提示其不良反应发生率降低了73.82%。 同时发现这28 例不良反应中，24 例未依据说明书使用相应的溶媒进行稀释，还有2例单次用药剂量偏大， 使得中药注射剂浓度偏大，共计92.86%。 可见，中药注射剂浓度过高或未使用说明书规定溶媒是造成不良反应发生的一个重要因素。

表3 中药注射剂不合理使用问题分类统计[n（%）]

表4 两组ADR/ADE 发生率比较[n（%）]

3 讨论

3.1 干预前后中药注射剂使用的效果评价

随着中药注射剂的安全性问题日益增多，中药注射剂临床合理使用已成为各级医疗机构面临的一个难题。 特别对于一所三级甲等中医医院，合理使用中药注射剂更为重要。因此，按照《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》（卫医政发[2008]71 号令）中相关要求，结合我院中药注射剂干预前调查发现的一系列问题，临床药师对我院中药注射剂不合理使用现象进行了针对性干预，并对干预前后的结果进行了比较，结果显示，干预后中药注射剂的住院患者使用率较干预前降低， 用药病历的比例由53.10%降至48.84%（P ＜0.01）。 在合理性评价方面，干预前后用药时间均达标；在按适应证使用、用法用量、溶媒用量、儿童用药等问题上干预后的不合理病历比例明显减少（P ＜0.05 或P ＜0.01）；与西药配伍的现象在干预后消失，体现了临床药师在中药注射剂合理使用管理中的积极作用；干预后溶媒选择不当病历比例略有下降，但差异无统计学意义（P ＞0.05）。这主要是由于一部分中药注射剂说明书规定溶媒为葡萄糖注射液，例如注射用血栓通规定使用10%葡萄糖（GS），红花注射液需使用5%、10%GS 等，但是如果患者为糖尿病患者，临床医生会选择果糖氯化钠注射液或者转化糖注射液替代葡萄糖，由于说明书上并未有这些溶媒的信息，其配伍稳定性等无据可查，因此评判时纳为不合理。建议对于糖尿病患者换用可以使用0.9%氯化钠为溶媒的中药注射剂或者暂不用中药注射剂，这个问题是医院药学下一步工作的重点。

3.2 进一步规范中药注射剂的使用

中药材成分的复杂性导致了中药注射剂成分的多样性，即使由一味中药材组成的中药注射剂，其化学成分也多达几十种， 且中药注射剂的提取纯化困难，这些都导致了中药注射剂某些指标的不可控性和质量的不稳定性。因此临床上中药注射剂的使用更应规范，严格按照说明书规定操作[4-5]。

3.2.1 严格按照说明书规定溶媒使用 对于注射液，如果未按说明书要求选择溶媒，若外观发现明显变化，这种情况容易被医护人员发现，立即停药不致造成损害。若外观变化细微不易察觉，则易被忽视，容易导致一些严重的ADR/ADE[6]。中药注射剂对pH 有一定要求，不同种类的稀释剂有不同的pH 值，中药注射剂如与不合pH 值要求的稀释剂配伍使用，可能发生多种物质相互作用，从而影响药效，或产生沉淀或不溶性微粒，甚至导致不良反应的发生[7]。例如复方丹参注射液，说明书规定用5%GS 作为溶媒，如果使用0.9%氯化钠，葡萄糖氯化钠等不溶性微粒显著增加， 超过《中国药典》2010 年版要求，可能由于复方丹参注射液采用“水提醇沉法”生产，其中的鞣质等杂质不能完全除去，这些杂质与pH 不适宜的溶媒配伍后发生氧化、聚合并形成新的微粒[8]。

3.2.2 严格遵守说明书用法用量 中药注射剂原料复杂， 有些中药注射剂中含有的某些成分毒性较大，加大剂量很可能诱发严重不良事件发生，因此不应随意加大中药注射剂的用量。且超剂量使用中药注射剂可直接导致输液不溶性微粒增加，使发生血管栓塞等不良反事件的可能性增加[9-10]。 因此，应该严格按照说明书用量使用。

3.2.3 儿童慎用中药注射剂 儿童生理功能未发育完全，对药物耐受性均较成人低，儿童使用中药注射剂更易发生不良反应。如果使用中药注射剂应该根据年龄调整。 根据《中成药临床应用指导原则》，儿童使用中成药应该按照年龄选择合适剂量，＜3 岁的儿童应使用成人剂量的1/4；3～5 岁儿童，应使用成人剂量的1/3；5～10 岁儿童，应使用成人剂量的1/2；＞10 岁的与成人剂量相差不大。

3.2.4 严格遵守说明书功能主治使用 根据《中药注射剂临床使用基本原则》，中药注射剂“临床使用应辨证用药， 严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药[11]。 ”本次调查分析中，出现中药注射剂未按说明书批准的适应证使用的情况。例如丹参酮ⅡA 磺酸钠注射液说明书规定的适应证为冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗，临床上用于治疗颈椎病、肿瘤患者等属于超适应证给药；炎琥宁粉针剂说明书规定的适应证为病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，临床上用于治疗腹泻属于超适应证给药；葛根素注射液说明书显示对于脑出血倾向患者慎用，临床上用于脑出血患者属于超适应证给药；1 岁小儿支气管炎给予丹参注射液，属于超适应证给药。因此，中药注射剂的临床使用应辨证施治，严格掌握功能主治。

3.2.5 中药注射剂严禁与其他药物配伍使用 本次调查发现有将氯化钾、维生素C 等加入中药注射剂中配伍使用。维生素C 本身是一种强还原性药物，易被其他药物氧化，更容易导致一些药物还原后药效丧失，甚至出现毒性反应。例如，丹参注射液与维生素C 配伍后，不仅丹参注射液颜色加深，而且其有效成分含量降至30%以下。 因为丹参酮为醌式结构，遇酚羟基可使颜色加深。 维生素C 的化学结构为烯醇-酮互变异构，具有酚羟基的性质。两者配伍，可使丹参注射液颜色加深。因此建议使用中药注射液时严格按照说明书配制，单独使用，不宜与其他药物在同一容器中混合使用[12-13]。

3.3 有效干预措施减少不良反应

本研究中药注射剂干预前后的调查分析结果表明临床药师参与中药注射剂合理使用管理对减少中药注射剂的不良反应效果显著。中药注射剂由于自身成分复杂、提取纯化工艺难度大，较易引起不良反应，但是临床不合理使用也是造成中药注射剂ADR 反应的另一主要因素[14]。本次调查中92.86%的不良反应就是由于临床不合理使用造成的。干预后，药品不良反应发生率下降了73.82%。因此，临床药师从药品适应证、用法用量、溶媒等方面进行监管，为中药注射剂的合理使用、减少临床不良反应提供了很大帮助。本次调查中使用的措施可以有效地促进临床合理使用中药注射剂：①制订本医疗机构内的中药注射剂使用手册及全院的药品说明书系统，并随时更新，方便临床查询第一手资料。 ②定期发布院内药物警戒信息。 ③定期汇总中药注射剂使用情况，有助于及时了解老问题处理情况，并发现新问题。④重视中药注射剂ADR 的收集工作，临床药师每周2 次去各个病区收集不良反应，负责与病区沟通协调及不良反应的分析反馈等[15-18]。

通过这次合理使用干预研究，在严格按照适应证用药、按照说明书规定的用法用量、溶媒用量、严禁向中药注射剂中添加其他西药等方面取得了显著效果，并降低了相应ADR 的发生。 中药注射剂的不合理使用与医生对中药注射剂的认识、患者对中药注射剂使用存在误区等多方面因素有关[19-20]。 临床药师可以通过定期组织中药注射剂合理应用培训、 医嘱审核、全院分析汇总上报及患者的用药教育等方式进行干预。不但维护了患者的用药安全，在一定程度上也帮助医务工作者规避了医疗风险，促进了临床中药注射剂更加安全、有效、经济地使用。

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