TNFAIP8家族蛋白的研究进展

李 涛,樊 航,姬新颖,张 虎

(河南大学医学院河南省抗体药物工程实验室,河南开封475004)

TNFAIP8家族蛋白的研究进展

李 涛,樊 航,姬新颖,张 虎*

(河南大学医学院河南省抗体药物工程实验室,河南开封475004)

肿瘤坏死因子α诱导蛋白8(Tumor necrosis factor alpha-induced protein 8,TNFAIP8)家族主要在维持免疫平衡和肿瘤的发生中起重要作用。TNFAIP8家族主要有四个成员即TNFAIP8(TIPE)、TNFAIP8L1(TIPE1)、TNFAIP8L2(TIPE2)、TNFAIP8L3(TIPE3),它们具有高度的序列同源性。在该家族中TIPE是第一个被发现的,它参与许多生命过程,包括细胞程序性死亡、信号转导、肿瘤细胞的发生等。目前对于TIPE1和TIPE3的研究较少。TIPE2是新发现的一个蛋白,它主要是维持先天性和获得性免疫平衡的负调控因子,目前对于TIPE2的研究主要集中在自身免疫性疾病和肿瘤的发生等方面。

肿瘤坏死因子α诱导蛋白8、免疫反应、信号转导、凋亡

随着对TNFAIP8家族研究的增多,TNFAIP8家族成员的一些作用也渐渐明了。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8是第一个被发现的重要的调控因子,主要参与细胞凋亡、自身免疫性疾病、肿瘤的发生等。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2(tumor necrosis factor-αinduced protein 8 like-2,TIPE2)是由美国宾夕法尼亚大学的孙宏宏教授[1]在小鼠的脑脊髓膜炎中首次发现的,当把TIPE2敲除后,会导致剧烈的炎症反应,所以证明TIPE2是一种负性免疫调节蛋白,在天然免疫和获得性免疫反应中发挥负性调节作用[3]。最近,关于TIPE2的研究主要集中在自身免疫性疾病和肿瘤的发生等方面。

1 TNFAIP8家族的特点

1.1 TNFAIP8家族的结构特点

TNFAIP8家族的成员具有高度同源性的序列,它们都含有一个死亡效应结构域(death effector domain,DED),该结构域在TNFAIP8核酸序列的氨基末端,通过Fas和其他死亡受体结合调节细胞凋亡,而在羧基末端缺少半胱氨酸蛋白酶。2003年, Tibbetts等人发现维持免疫平衡的一部分蛋白含有死亡效应结构域[2],而TNFAIP8家族成员之一——TIPE2也是维持免疫平衡的调节因子。2002年,首次发现了TIPE2基因[5],对小鼠和人的TIPE2序列在小鼠和人的数据库中对比得出,小鼠的TIPE2在第3号染色体上(3f1-3f3),人的TIPE2在第一号染色体上(1q21.2-1q21.3)[3]。利用BLAST同源序列搜索项目发现,TIPE2含有一个由184个氨基酸组成的开放性阅读框架,人TIPE2与小鼠TIPE2的氨基酸序列有94%的相似性[3],人TIPE2与TIPE有53%的相同性和78%的相似性[6]。通过对TIPE2核酸序列的比对,发现其与含有死亡效应结构域的蛋白(cFLIP DEDⅠ,cFLIP DEDⅡ,caspase8DEDⅠ, caspase8DEDⅡ)有不同程度的相同性和相似性[3]。通过NPS网络蛋白序列分析测定,TIPE2也具有6个保守的α-螺旋结构[4]。值得注意的是,2009年, zhang等人,利用χ射线衍射仪分析了TIPE2蛋白的高分辨率晶体结构,发现TIPE2含有的DED结构域与普通的不同,它含有一个位于蛋白中心的巨大疏水性腔,zhang等人[7]提出假设,此疏水腔可能会结合一些辅助性因子来维持结构的平衡和发挥相应的作用,TIPE2的这些特性对于理解TIPE2的功能是非常重要的。

1.2 TNFAIP8家族的分布情况

TIPE在正常人大部分组织中都有表达,在与免疫有关的组织包括脾脏、胸腺、甲状腺、骨髓中是高表达的,在实质性器官包括卵巢、肾脏、肺、心脏、脑、睾丸、骨骼肌中的表达量较低。TIPE在各种肿瘤细胞中都有所表达,比如乳腺癌、食管鳞状细胞癌、肾癌、白血病、肺癌、结肠癌等恶性肿瘤。在自身免疫性疾病——糖尿病肾脏中也可以检测到TIPE的m RNA。另外,血管内皮细胞包括主动脉内皮细胞和冠状动脉内皮细胞,通过TNF-α刺激或NF-κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)活化诱导后,也能检测到TIPE[8]。

通过Northen blot,在正常小鼠的胸腺、脾脏、淋巴结和小肠中能检测到TIPE2,而在肝脏、心脏、肌肉组织、睾丸、脊髓和脑组织中检测不到。在自身免疫脑脊髓炎(EAE)小鼠的脊髓中能检测到高水平的TIPE2m RNA。在含有淋巴组织的肝脏、皮肤和结肠中检测到微弱的TIPE2m RNA。另外,在巨噬细胞、B细胞和T细胞的各个发育阶段都表达TIPE2;T细胞系EL-4和两种巨噬细胞系RAW264.7、Wehi274.1中也表达TIPE2。但是成纤维细胞NIH3T3和骨髓瘤细胞不表达TIPE2;用TNF-α刺激后,在成纤维细胞中检测到了TIPE2m RNA。所以,TIPE2主要在淋巴细胞和骨髓细胞中表达,但其他一些细胞受TNF-α刺激后也可以表达[3]。

2 TIPE的生物学功能

2.1 TIPE与细胞凋亡的关系

2004年Kumar等人[9]发现TIPE是细胞凋亡的调控因子,它和其他的凋亡调控因子一样,含有一个死亡效应结构域(DED),能抑制Caspase介导的细胞凋亡。有实验表明,构建TIPE过表达质粒载体,然后转染至Hela(人宫颈癌细胞)中,与未转染的Hela细胞相对比,利用流式细胞仪检测Hela细胞的凋亡,发现未转染的Hela细胞的亚G1期细胞数量是增加的,而TIPE过表达的Hela细胞可促使细胞由G1期向S期转变,所以TIPE过表达促进了细胞的生存,由此证明,TIPE是细胞凋亡的负性调控因子。2010年,Woodward等人[10]指出,TIPE在糖皮质激素介导的胸腺细胞的凋亡中发挥了重要的作用。糖皮质激素主要由肾上腺细胞分泌,但胸腺细胞也可以分泌糖皮质激素,在胸腺中糖皮质激素主要维持胸腺内环境的稳定,参与T细胞的分化发育过程[11]。T细胞主要是在胸腺中分化发育的,其发育阶段有CD2+ CD5+CD4-CD8-(double negative cell,DN)、CD2+ CD5+CD4+CD8+(double positive cell,DP)、CD4 +和CD8+(single positive cell,SP)三个阶段。为了验证TIPE与T细胞的生长发育之间的关系,提取了不同发育阶段的T细胞的RNA,并反转录成cDNA,进行荧光定量PCR分析,发现CD4+CD8+双阳性T细胞中TIPE的表达量是明显升高的[10]。这就说明TIPE在T细胞的分化发育过程中发挥了十分重要的作用。为了更深一层次的揭示TIPE与胸腺细胞凋亡的关系,利用逆转录病毒载体在胸腺细胞中过表达TIPE,可以观察到大部分胸腺细胞发生了凋亡,而存活的细胞数量明显减少[10]。另一方面,在胸腺细胞中用sh RNA沉默TIPE基因,结果由糖皮质激素诱导的T细胞的凋亡减少了。因此,在胸腺细胞中,TIPE对糖皮质激素诱导的T细胞的凋亡起着关键性作用。

一系列的试验证明,TIPE参与了细胞的凋亡,那么它是通过何种途径来发挥作用的呢?TIPE是一种抗凋亡基因,是转录因子NF-κB的诱导剂。有实验表明,TNF-α刺激或NF-κB活化能够促进TIPE的表达,反过来使TIPE表达后,又能够抑制凋亡激酶Caspase-8和Caspase-3的活化,进而阻止凋亡的发生,间接的促进了细胞的存活[9]。为了更准确的确定NF-κB与TIPE之间的关系,利用NF-κB的抑制剂IκBα抑制NF-κB的作用,结果发现,TNF-α诱导的TIPE m RNA的表达量是降低的,在没有NF-κB活性的细胞中,TIPE抑制了TNF-α诱导产生的凋亡。COUP-TFI(chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor I)蛋白是类固醇/甲状腺激素受体超家族的成员,编码该蛋白的基因有3个: COUP-TFI(Nr2f1或EAR3),COUP-TFII(Nr2f2或ARP1)和COUP-TFIII(Nr2f6或EAR2)[12]。该蛋白无论是在胎儿还是在成年时期都发挥了巨大的作用,在胎儿发育特别是在神经发育和血管发育中具有独特的作用,并有可能参与了成人器官代谢稳定的病理生理过程。2008年,Zhang等人[13]利用亲和层系技术证明,TIPE能与COUP-TFI结合,然后作用于COUP-TFI靶基因的启动子。有实验表明,TNF-α诱导的TIPE可以解除COUP-TFI对相应启动子的抑制作用,由此可以看出,TIPE和COUP-TFI之间的相互作用和作用方式在TNF-α诱导凋亡的信号通路中发挥了重要的作用。2010年,Laliberte等人[14]报道,TIPE作为Gαi(Galpha(i),抑制型G蛋白的α亚单位)的新的效应器,可以降低细胞的死亡诱导细胞的转化。TIPE与Gai3的作用信号较强,所以TIPE优先于活化的Gai3蛋白结合。TIPE通过与D2S(多巴胺受体短型)受体结合在细胞凋亡中发挥重要的作用,在Balb-D2S细胞中,D2S受体的激活抑制了TNF-α诱导的细胞凋亡。TIPE参与到D2S调控的细胞转化过程中,如果敲除TIPE基因,阿扑吗啡诱导的细胞转化被完全阻断[13]。所以,TIPE通过与Gai结合形成复合物,在细胞凋亡和细胞转化过程中发挥了重要的作用,但是具体机制还不明了。

2.2 TIPE与肿瘤的关系

大量实验表明,TIPE对肿瘤细胞的生长和增殖均具有调节作用。在大部分肿瘤细胞中,TIPE的表达量都是升高的。利用免疫组织化学的方法证明, TIPE在食管鳞癌细胞(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中的表达是升高,且表达量越高,患者的生存率就越低。把TIPE沉默后,发现促进ESCC的凋亡并抑制了其增殖[15]。TIPE是一种抗凋亡基因,与凋亡基因FASTKD2、BNIP3L一起,维持着人脐带瓦顿胶质干细胞(Human Wharton's Jelly Stem Cells,HWJSC)生存能力的动态平衡。试验表明,人脐带瓦顿胶质干细胞在细胞分化的第五和第六阶段的生存能力最强,所以,通过干涉凋亡基因和抗凋亡基因之间的关系来影响人脐带瓦顿胶质干细胞的生存能力,以达到临床治疗疾病的目的[16]。在肾脏中,无论在基因水平还是在蛋白水平,都能检测到TNFAIP8家族成员的mRNA。在糖尿病肾脏中,TIPE显著增加,TIPE的上调主要和系膜细胞中葡糖糖含量升高有关,和肾小囊脏层细胞无关。TIPE的表达与细胞的增殖有关,调节此关系的是NADPH氧化酶介导的信号通路。但是在高糖的情况下肾小球系膜细胞和肾小囊脏层细胞中并没有检测到TIPE2的含量升高。就目前的研究结果来看,只能确定的是,TNFAIP8家族与糖尿病、肾病有关,并第一次证明了TIPE与细胞增殖有关是通过NADPH氧化酶介导的信号通路来完成的[17]。

TIPE是转录因子NF-κB的诱导剂、抗凋亡基因和致癌性分子。在乳腺癌和肾癌中,通过检测癌组织和相应癌旁组织中的TIPE蛋白的表达量,发现TIPE蛋白在癌组织中的表达量明显比癌旁组织中的高[18]。为了研究TIPE与肿瘤细胞的生长和增殖之间的关系,把TIPE过表达质粒转染到人类乳腺癌MDA-MB 435细胞中,并筛出稳定表达株,发现TIPE影响了MDA-MB 435细胞的形态和生长速度。在高倍显微镜下可见TIPE过表达的MDA-MB 435细胞变成不同梭型,并呈游走性生长[18]。评价肿瘤细胞的恶性程度和恶性发展的一个重要指标是肿瘤细胞的运动能力[12]。通过检测TIPE过表达的MDA-MB 435细胞的运动能力发现,其迁移能力大大提高了。由此,TIPE过表达可促进MDA-MN 435细胞的生长、增殖,提高其迁移能力。相反,Zhang等[13]利用siRNA(small interference RNA)沉默掉类风湿关节炎滑膜液中成纤维细胞中的TIPE基因,发现细胞凋亡增加,与新陈代谢有关的基因基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)和基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表达降低了。为了验证TIPE在体内是否能促进肿瘤细胞的生长,把过表达TIPE的MDA-MB 435细胞注射到无胸腺小鼠体内,与阴性对照组比较,过表达TIPE的MDA-MB 435细胞在小鼠体内生长速度加快,肿瘤体积也明显增大。所以,TIPE无论在体内还是在体外,都能促进肿瘤细胞的生长。

为了验证TIPE可以增加肿瘤细胞的侵袭能力,分别在体内和体外都做了肿瘤细胞的侵袭试验。在体外,将TIPE过表达质粒和空载体分别成功地转染到MDA-MB 435细胞中,在基质胶侵袭检测试验中发现,TIPE过表达的MDA-MB 435细胞的侵袭力明显增强[19];在体内,分别把TIPE过表达的MDAMB 435细胞和转染空载体的MDA-MB 435细胞注射到无胸腺小鼠体内,70 d后,过表达TIPE组的小鼠病死,而对照组小鼠仍健康。经解剖发现,实验组小鼠均可见肿瘤肺转移,且肿瘤替换了大部分肺组织。所以,TIPE过表达无论在体内还是在体外,均可增加肿瘤细胞的侵袭力。有实验证明,TIPE在非小细胞肺癌中的表达量是升高的,且TIPE的表达水平与肿瘤的进程、肿瘤的侵袭力密切相关。TIPE的表达水平越高,患者的预后越差,过表达TIPE能促进肺癌的发展[20]。相反,利用siRNA把TIPE沉默后,观察对A549和H1299肺癌细胞的影响,发现细胞的生长速度和侵袭力明显降低了。所以,TIPE过表达可以刺激肿瘤细胞的生长,沉默后可移植肿瘤细胞的生长,降低侵袭力。TIPE的表达水平又可能成为评价非小细胞肺癌恶性程度的一个指标,将来可能成为治疗肿瘤的一个新靶点[11]。

3 TIPE1的生物功能

TIPE1属于TNFAIP8家族的成员之一,它可以调控细胞的死亡,主要分布在脑组织、肝组织、肌肉组织、生殖细胞、各种上皮细胞特别是具有分泌功能的细胞中表达,而在成熟的T、B淋巴细胞中不表达。然而在人的B淋巴细胞系HMY2、CIR和鼠的T细胞系EL4中能检测到TIPE1蛋白。另外,在人类大多数肿瘤细胞中能检测到高水平的TIPE1的m RNA。这些结果表明,TIPE1主要参与细胞的分泌和肿瘤的发生等过程,并不参与免疫反应的过程[21]。

4 TIPE2的生物功能

4.1 TIPE2与免疫反应

人体能免受病原体的侵害,大都得益于免疫系统功能的发挥。当机体受到大量外来抗原的攻击时,免疫系统就会产生特异性抗体与相应抗原结合,而发挥一系列的免疫反应,最终将病原体清除干净,以保持机体内环境的稳定。免疫反应的强度和持续时间是受到严格控制的,因为不受控制的免疫反应能导致组织的严重损伤和机体的死亡。所以,免疫系统的动态平衡是非常重要的。免疫系统平衡的维持需要多种机制的参与,包括免疫细胞的激活和凋亡的调节[22]。免疫平衡的维持至少需要两类分子:一类是限制免疫细胞的激活和增生的分子,包括抑制转化生长因子--β(transforming growth factorβ,TGF-β)、白介素-10 (interleukin 10,IL-10)、抗原受体和Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)信号的负调控因子—细胞毒性T淋巴抗原-4(T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4))和IκB、抑制性转录因子3(forkhead/ winged helix transcription factor 3,FOXP3)[23]。另一类是调控细胞凋亡的因子,包括Bax、Fas、Bim、Caspase-8和Caspase-10[24]。当这些因子在免疫系统中耗尽时,免疫动态平衡就会被打破,引起严重的疾病发生,甚至引起机体的过早死亡[25]。新基因TIPE2是由美国宾夕法尼亚大学的孙宏等[3]在小鼠脑脊髓膜炎中首次发现,是先天性和获得性免疫反应的负调控因子。

在体内,为了证明TIPE2在免疫反应中的作用,制备了TIPE2基因敲除小鼠,发现TIPE2敲除小鼠出生时发育正常,但两个月后会出现体重减轻、脾大、白细胞增多和多器官炎症等慢性疾病的症状。在小鼠的肺、肝脏和肠等多个器官中,检测到大量的单核细胞,在TIPE2敲除小鼠的血液中,检测到炎症因子IL-1,IL-6,IL-12,IL-10和TNF-α的含量是升高的。为了更进一步研究TIPE2对免疫系统的影响,用淋巴细胞性脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)感染TIPE2敲除小鼠,发现TIPE2敲除小鼠的CD4+和CD8+的T细胞免疫应答与同窝对照组小鼠相比被显著放大了。使用完全Freud佐剂卵蛋白(OVA)免疫TIPE2敲除小鼠,产生的抗体水平与同窝对照组小鼠相同。这就说明,TIPE2敲除小鼠的细胞免疫受到了极大破坏,而并不影响体液免疫。在TIPE2过表达的造血细胞中,活化标志物CD69和干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)的表达是显著降低的,细胞的有丝分裂也同样降低了,这些结果表明,TIPE2能抑制TCR介导的T细胞的活化。当给TIPE2敲除小鼠注射低剂量的脂多糖(LPS),诱导败血症,与对照组小鼠相比,TIPE2敲除小鼠的感染性休克发生迅速并急剧恶化,IL-1B、IL-6和IL-12P40显著增加,这就表明,TIPE2能预防感染性休克的发生。

TIPE2敲除后影响的大多数细胞因子是TCR和TLR两种信号途径下游的靶点。TIPE2敲除后可以放大c-jun氨基末端激酶(c-jun amino-terminal kinase,JNK)和p38途径,增强NF-κB的核转移,Iκ B的磷酸化。在敲除TIPE2的巨噬细胞中,用脂多糖(LPS)刺激后15～60 min可以观察到JNK的活化和p38的磷酸化,而对ERK的磷酸化没有太大的影响。这些数据表明,TIPE2是NF-κB、JNK和p38途径的负调控因子。TIPE2的作用位点有可能位于有丝分裂活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径和NF-κB途径的上游区域。利用免疫共沉淀检测到TIPE2可以与Caspase-8结合,调节Caspase-8的功能。Caspase-8还可以通过调节NF-κB信号途径影响拎包细胞和骨髓的活化[26,27]。用Caspase-8抑制因子阻止Caspase-8的活性可以阻止IkBa的磷酸化。为了验证TIPE2在其中发挥的作用,在敲除TIPE2的RAW264.7巨噬细胞中用Caspase-8抑制因子阻止了Caspase-8的活性,发现敲除TIPE2可以引起的高反应性被显著降低,且上清中的IL-6的水平也是显著降低的,这些都表明ITPE2可以通过酶活性的Caspase-8来阻止NF-κB的活性[28]。Caspase-8是凋亡启动因子,TIPE2在其介导的凋亡过程中发挥了一定的作用。用抗-CD3抗体反复刺激T细胞,在敲除TIPE2时可以导致CD4 +和CD8+T细胞的死亡。在敲除TIPE2的T细胞系EL-4中,Fas L介导的凋亡被阻止。相反,在EL-4细胞中,TIPE2的过表达可增强Fas L介导的凋亡。但TIPE2的信号途径还有待于进一步研究。

4.2 TIPE2与疾病的关系

许多疾病的发生都与免疫系统的失衡有关,所以最近研究了TIPE2与疾病的关系。Li等[29]检测了39例系统性红斑狼疮患者和35例健康人外周血单个核细胞TIPE2的表达,发现系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞中TIPE2的表达量是降低的,且血清中炎症因子IL-6、IL-12及IFN-γ的量是显著增加的。这就表明,TIPE2表达可能参与了系统性红斑狼疮的病理过程。另外有报道[30],通过检测动脉粥样硬化小鼠(ApoE-/-)的主动脉中TIPE2的水平,发现在TIPE2在无斑块期(8周)、斑块早期(16周)及斑块中晚期(24周)的表达均明显高于健康对照组,但在斑块不同时期,TIPE2的表达无明显差异。最近研究表明,TIPE2在慢性乙肝患者外周血单个核细胞中的表达量与正常健康人相比是降低的,在治疗后表达水平显著升高,另外TIPE2的水平可以反映肝细胞的损伤程度,TIPE2的m RNA水平与反映肝细胞损伤程度的参数ALT呈负相关。TIPE2可能通过影响机体的免疫系统参与慢性乙型肝炎的病程发展。

5 小结

TNFAIP8家族参与了许多生物过程,和疾病的发生与发展有着非常密切的联系。就目前的研究结果来看,它们的作用机制还不清楚。关于TIPE的研究,目前主要集中在细胞凋亡等方面,但具体的调节过程和分子机制仍需要深入探讨。TIPE2是维持免疫平衡的重要因子,其对免疫系统的作用机制亟待解决。研究TNFAIP8家族的生物学功能为将来自身免疫性疾病、肿瘤和炎性疾病的预防和治疗提供新的途径。

[1]Sun HH,Gong SY,Carmody RJ,et al.TIPE2,a novel negative regulator of innate and adaptive immunity that maintains immune homeostasis[J].Cell,2008,133(3):415-426.

[2]Tibbetts MD,Zheng L,Lenardo MJ.The death effector domain protein family:regulators of cellular homeostasis [J].Nat Immunol,2003,4(5):404-409.

[3]Sun H,Gong S,Carmody R,et al.TIPE2,a novel negative regulator of innate and adaptive immunity that maintains immune homeostasis[J].Cell,2008,133(3):415-426.

[4]Combet C,Blanchet C,Geourjon C,et al.NPS@:network protein sequence analysis[J].Trends Biochem Sci,2000, 25(3):147-150.

[5]Strausberg RL,Feingold EA,Grouse LH,et al.Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse Cdna sequences[J].Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(26):16 899-16 903.

[6]Kumar D,Whiteside T L,and Kasid.Identification of a novel tumor necrosis factor-alpha-inducible gene,SCC-S2, containing the consensus sequence of a death effector domain of fas-associated death domain-like interleukin-1beta-converting enzyme-inhibitory protein[J].J.Biol. Chem.2001,277(31),2 973-2 978.

[7]Zhang X,Wang JW,Fan C,et al.Crystal stucture of TIPE2 provides insights into immune homeostasis[J].Nat Stuct Mol Biol,2009,16(1):89-90.

[8]You Z,Quyang H,Lopatin D,et al.Nuclear factor-kappa B inducible death effector domain-containing protein suppresses tumor necrosis factor-mediated apoptosis by inhibiting caspase-8 activity[J].J Biol Chem,2001,275(28): 26 398-26 404.

[9]Kumar D,Gokhale P,Broustas C,et al.Expression of SCC-S2,an antiapoptotic molecule,correlates with enhanced proliferation and tumorigenicity of MDA-MB 435 cells[J].Oncogene,2004,23(2):612-616.

[10]Woodward MJ,Boer JD,Heidorn S,et al.TNFAIP8 is an essential gene for the regulation of glucocorticoid-mediated apoptosis of thymocytes[J].Cell Death Differ,2010,17(2):316-323.

[11]Jondal M,Pazirandeh A,Okret S.Different roles for glucocorticoids in thymocyte homeostasis[J].Trends Immunol,2004,25(11):595-600.

[12]Huggins GS,Bacani CJ,Boltax J,et al.Friend of GATA 2 physically interacts with chicken ovalbumin upstream promoter-TF2(COUP-TF2)and COUP-TF3 and represses COUP-TF2-dependent activation of the atrial natriuretic factor promoter[J].J Biol·Chem,2001,276(30): 28 029-28 036.

[13]Zhang LJ,Liu X,Gafken PR,et al.A chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor I(COUP-TFI) complex represses expression of the gene encoding tumor necrosis factorα-induced protein 8(TNFAIP8)[J].J.Biol Chem,2008,284(10):6 156-6 168.

[14]Laliberte B,Wilson AM,Nafisi H,et al.TNFAIP8:a new effector for Galpha(i)coupling to reduce cell death and induce cell transformation[J].J.Cell Physiol,2010, 225(3):865-874.

[15]Hadisaputri YE,Miyazaki T,Suzuki S,et al.TNFAIP8 Overexpression:Clinical Relevance to Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J].Ann Surg Oncol,2012,19 (3):s589-596

[16]Garzón I,Pérez-Khler B,Garrido-Gómez J,et al.Evaluation of the cell viability of human wharton's jelly stem cells for Use in cell therapy[J].Tissue Eng Part C Methods.2012,J18(6):408-419.

[17]Zhang S,Zhang Y,Wei X,et al.Expression and regulation of a novel identified TNFAIP8 family is associated with diabetic nephropathy[J].2010,1802(11):1 078-1 086.

[18]Radu CG,Cheng D,Nijagal A,et al.Normal immune development and glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis in mice deficient for the T-cell death-associated gene 8 receptor[J].Mol Cell Biol,2006,26(2):668-677.

[19]Zhang HG,Hyde K,Page GP,et al.Novel tumor necrosis factor alpha-regulated genes in rheumatoid arthritis [J].Arthritis Rheum,2004,50(2):420-431.

[20]Zhang CB,Chakravarty D,Sakabe I,et al.Role of SCCS2 in experimental metastasis and modulation of VEGFR-2,MMP-1,and MMP-9 expression[J].Mol Ther,2006,13 (5):947-955.

[21]Cui J,Zhang G,Hao C,et al.The expression of TIPE1 in murine tissues and human cell lines[J].2011,48(12-13):1 548-1 555.

[22]Bidere N,Su Hc,Lenardo M J.Genetic disorder of programmed cell death in the immune system[J].Annu Rev Immunol,2006,24(1):321-352.

[23]Wahl SM,Wen J,Moutsopoulos N.TGF-beta:a mobile purveyor of immune privilege[J].Immunol Rev,2006, 213(1):213-227.

[24]Nagata S,Suda T.Fas and Fas ligand:lpr and gld mutations[J].Immunol Today,1995,16(1),39-43.

[25]Van Parijs L,and Abbas AK.Homeostasis and self-tolerance in the immune system:turning lymphocytes off[J]. Science,1998,280(5361):243-248.

[26]Bidere N,Snow AL,Sakai K,et al.Caspase-8 regulation by direct interaction with TRAF6 in T cell receptor-induced NF-kappa B activation[J].Curr.Biol,2006,16 (16):1 666-1 671.

[27]Chaudhary,PM,Eby M T,et al.Activation of the c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase pathway by overexpression of caspase-8 and its homologs[J].J.Biol.Chem,1999,274(27):19 211-19 219.

[28]Su H,Bidere N,Zheng L,et al.Requirement for caspase-8in NF-kappaB activation by antigen receptor[J].Science, 2005,307(5714):1 465-1 468.

[29]Li D,Song LJ,Fan YC,et al.Down-regulation of TIPE2 m RNA expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus[J].Clin Immunol,2009,133(12):422-427.

[30]王永祥,马湉,高琦,等.TIPE2和炎性细胞因子在鼠动脉硬化斑块形成中的表达及其相互关系[J].山东医科大学学报,2008,46(12):1 124-1 131.

[责任编辑 段金卯]

The recent studies on the TNFAIP8 family

LI Tao，JI Xin-Ying and ZHANG Hu*
（Henan Provincial Key Engineering Laboratory for Antibody Drugs，Henan University School of Medicine，Kaifeng，Henan 475004，China）

Tumor necrosis factor alpha-induced protein 8（TNFAIP8）play a key role in immune homeostasis and tumor pathogenesis.TNFAIP8 family has 4 members with high homology including TIFAIP8（TIPE），TNFAIP8L1（TIPE1），TNFAIP8L2（TIPE2）and TNFAIP8L3（TIPE3）.TIPE was the first member to be found in family，involving in several life processes，such as cellular programmed death，signaling，the pathogenesis of tumor cells. Currently only a few studies were done on TIPE1 and TIPE3.TIPE2 was a novel protein which was a negative factor mainly functioning for homeostasis in innate and acquired immunity.At present the focus for TIPE2 was on the autoimmune diseases and cancer.

tumor necrosis factor alpha-induced protein 8，immunity，signaling，apoptosis

R544.1

A

1672-7606(2014)04-0295-06

2014-09-12

国家自然科学基金面上项目(81071327,81270142);河南省科技厅国际合作项目(11430051026);河南省科技厅重点攻关项目(11430051026);河南大学2011年度大学生创新性实验计划校级项目(1018027652)。

李涛(1964-),女,陕西蒲城人,实验师,从事医学检验和生物医学科研工作。

*通讯作者:姬新颖,(1963-),男,河南开封人,博士,教授,硕士生导师,从事分子生物学教学与科研工作。