中药多成分控缓释制剂研究方向探索

杨岩涛 ，吴春英 ，唐 宇 ，刘文龙 ，石继连 ，2，廖 琼 ，3，贺 红 ，3，贺福元 *

（1.湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208；2.中药药性与药效国家中医药管理局重点实验室，湖南 长沙 410208；3.湖南中医药大学现代中药制剂制备技术与评价实验室，湖南 长沙 410208；4.湖南中医药大学管理与信息工程学院，湖南 长沙 410208）

中药多成分控缓释制剂研究方向探索

杨岩涛1，2，3，吴春英4，唐 宇1，刘文龙1，2，3，石继连1，2，廖 琼1，3，贺 红1，3，贺福元1，2，3*

（1.湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208；2.中药药性与药效国家中医药管理局重点实验室，湖南 长沙 410208；3.湖南中医药大学现代中药制剂制备技术与评价实验室，湖南 长沙 410208；4.湖南中医药大学管理与信息工程学院，湖南 长沙 410208）

通过对中药复方多成分控缓释制剂研究进行总结，分析困扰中药多成分控缓释制剂研究的问题与困难，提出“整体受控、同步溶蚀”应为制备中药多成分控缓释制剂的指导原则，得出对中药多成分控缓释制剂制备需结合多种制备技术，使之互取其长、互补其短的结论。

中药复方；多成分；控缓释制剂；整体释放

控缓释制剂通过削峰填谷，调整制剂中药物的动力学行为，实现定时定量长时间释药，使临床顺应性差的药物得到合理使用，故历来为制剂学家所重视。目前，在控缓释制剂研究开发过程中，单成分制剂技术成熟，品种众多，然多成分制剂虽投入大量研究，但成熟品种较少，且大部分为单味药，真正体现中医药理论精髓的复方用药的控缓释制剂几乎没有，其制备技术与开发工作尚处于摸索阶段，究其原因，缘于中药成分作用机制、总量药物动力学、总量控缓释制剂工艺核心技术、总量质量评价体系、中药材质量稳定性等一系列适用于多成分控缓释制剂制备的关键问题尚未完全解决。然而缘于目前中药控缓释制剂的研究多受单成分控缓释制剂研究思路的影响，多强调单成分的“个体”行为，对其精确受控与评价进行了深入研究，当这种模式用于中药多成分群“整体”受控时，必然因成分间的个体差异造成无法对其整体控制，因此在中药控缓释制剂的研究过程中仅用单成分控缓释制剂的理论和技术难以奏效，故要解决此问题，则必须在目前现有的中药控缓释剂型的基础上，进一步总结整合以获得一种能整体约束各成分的制备技术，但要实现此目标，尚需做艰苦工作。

1 单成分与多成分控缓释制剂制备技术的界限有待廓清

近年来，中药口服控缓释制剂成为中药制剂研究开发热点，然中药复方成分复杂，理化性质不一，体内药动学评价困难，采用单成分缓释制剂的常规制备技术难以保证其中多成分的同步释放，不能遵循传统中医用药的整体观，且已开发应用的中药控缓释制剂也普遍存在生物利用度不高的问题。目前中药控缓释制剂的制备主要借用单成分药物控缓释制剂制备的技术[1-2]，主要有：（1）贮库式；（2）整体式；（3）包膜整体式；（4）分散在生物降解高聚物内式；（5）多中心同时控缓释给药体系。市面上现有的中药控缓释制剂的主要剂型有骨架片、膜控型缓释片、多层片、胃内漂浮片、生物黏附片、微囊、微球、缓释胶囊、透皮给药系统、缓释微丸、渗透泵片等，但上述形式不一定完全适用于中药复方控缓释制剂的制备。

宋洪涛等[3-7]提出了多元定位和多元定时释药技术，试图使中药缓释制剂中各有效成分按相同比例定时定量释放，通过调整外包衣层处方获得不同时滞的定时控释效果，使得理化性质不同的各成分在不同时间达到同步释放。张继稳等[8]提出了中药物质组学，以中药多成分整体为研究对象进行中药药动学研究，为中药多成分控缓释制剂的开发应用做出了极大的贡献，但仍需进一步从机制上说明如何实现中药多成分的整体控制释放。因此要解决中药多成分整体受控、同步释放的问题，则必须建立完善的中药多成分控缓释制剂的制备技术平台。

2 中药复方微观单成分特异参数与宏观多成分表观参数之间需建立定量关系

即使单味中药也都含有多种成分，且存在协同作用，是多种成分相互配伍，多作用、多途径、多靶点、多层次的综合作用结果，是一极复杂体系，与人体的作用体现为“网通虹势”遗传谱效动力学[9]，因此其发挥作用时体现综合性特征，其疗效由各成分的药物动力学参数、药物构成比及效应系数共同决定，其总量参数体现表观性。因此要从理论上指导中药缓释制剂的设计，建立中药缓释制剂质量监控的指标和方法，则必须获得中药缓释制剂设计所需的总量理化性质参数。目前我国尚未见中药复方控缓释制剂应用于临床。中药复方的作用特点决定了中药复方控缓释制剂的临床使用也必须要多成分协同作用，使之按相似的构成比定时受控释药，即要求该给药系统按“整体受控、同步溶蚀、多中心扩散”的形式释药[2]。中药多成分的整体同步受控释放是中药控缓释制剂应用的一大难点，欲使中药中的有效成分群在体内的释放及作用同步受控，需解决中药控缓释制剂制备的核心技术问题，其中创制新制备技术与新剂型将成为重要途径。

中药多属复方用药，然各成分效应系数由其理化性质决定，为一定值，无需受控，故要制备中药复方成符合原方要求的控缓释制剂，则应对各成分的药物动力学参数与药物构成比整体控制。药物动力学参数分配置与输入参数，控缓释制剂只能改变输入参数即吸收平衡常数，而中药复方相互配伍动力学参数中配置与输入参数皆变，故只有严格控制各药物成分比例才能确保药物动力学参数及体内诸成分的浓度比稳定，其整体效应才能稳定可控，因此如何以制剂技术整体控制中药诸成分的同步释放是中药控缓制剂制备的关键核心技术，为广大药剂科学工作者所瞩目。显然仅简单套用单成分精确受控与评价模式研制中药复方多成分控缓释制剂将存在严重问题。

3 完全阐明中药复方物质基础和作用机制尚需时日[10]

中药制剂为多成分群的混合物组合制剂，各有效成分间存在相互影响，药物服用后在体内经过一系列的复杂变化，使有效成分的含量进一步降低，而药物所产生的代谢产物又有可能与原有效成分之间存在着交互作用，即中药作用过程中存在多种有效成分交互作用，难以选择作用明确的指标成分，难以以统一的药代动力学参数进行评价。中药具有多成分、多靶点的作用特点，中药复方的成分、作用机制复杂，提取、分离、纯化工艺等难以精确控制达到质量要求，药物有效成分中可能夹带大量无效成分甚至有害成分，这些问题均增加了中药复方控缓释制剂研究开发及临床应用的难度。按传统的 “一成分一效应；一成分一参数”的研究模式是很难阐明其物质基础：成分群的种类数目和含量；量-效关系；时-效关系，无法获得中药控缓释制剂设计所需的总量理化性质参数，难以从理论上指导中药缓释制剂的设计；同时也难以建立中药控缓释制剂质量监控的指标和方法[11]。

由此，在中药复方物质基础和作用机制完全阐明之前，采用除去非特异性成分的手段来作为获取中药有效成分群的主要方式，目前已经开展的关于谱效学、谱动学及谱效毒理学的研究[12-16]，其研究成果可为中药多成分控缓释制剂开发过程中对中药复方的物质基础和作用机制的阐明提供重要支撑。

4 应建立适宜中药多成分控缓释制剂的体内外评价方法

对制剂体外评价多采用释放度检验，技术成熟，对控缓释制剂还需进行体内评价来验证制剂在体内的控制释放性能的优劣，并进行体内外数据相关性考察，以评价体外实验方法的可靠性。通过体内实验进行制剂的体内动力学研究，求算各种动力学参数，给临床用药提供可靠依据。目前控缓释制剂的评价方法仍采用的是类似普通制剂的药物动力学方法[17-18]。对于具有多成分、多靶点特色的中药复方控缓释制剂，应建立其独特的质量评价方法，考察其体内外相关性才能更好的评价中药控缓释制剂的质量及使之整体同步受控。多组分是中药制剂的基本特征，故对其进行多组分释放同步性评价是中药制剂研究和设计时的重点，目前有关中药多组分释放同步性评价方法学鲜有报道，化学药品释放度相似性评价中采用的相似因子法[19]仅适用于两条释放曲线间的比较，难以用于多组分中药释放同步性的评价。本研究团队前期提出了适用于中药多成分释放相似度评价研究的总量统计矩相似度法[20-21]；张继稳等[22-23]提出了多组分中药化合物组释放同步性评价方法并进行了中药制剂物质组释放动力学研究，试图寻找中药制剂释放特征评价的工具性量化方法，期望从“组学”思维中找到既符合中医药传统理论又接轨生命科学发展模式的中药多组分释放动力学、多组分中药制剂质量控制的理论和方法，有可能在化合物组同步性基础上形成中药制剂多组分释放或吸收动力学过程的同步性方法；刘清飞等[24]采用多指标定量指纹图谱用于中药复方缓释制剂体外释放度的评价已取得了一定的效果。

对体内评价，针对药物动力学的研究较多，但多集中在药物的吸收、分布、代谢和清除，研究对象多是速释制剂，对控缓释制剂，药物释放动力学研究是控缓释制剂开发的重要组成部分，有研究表明零级释放和一级释放药物动力学是建立控缓释制剂药物动力学理论的基础。控缓释制剂的体内释放动力学评价研究相对薄弱，多采用Wagner-Nelson法计算药物吸收度及其与体外释放度的相关性。因直接使用控缓释制剂的表观消除常数进行计算，易造成误判。丁文忠等[25]采用剂量分割法 （dose-division method）以零级释放逼近非零级释放，可评价体内释放动力学。在不改变目前控缓释制剂生物等效性与生物利用度测定要求下，可用于计算体内释放度，且对释放特征没有前提要求。凌昳等[26]建立了以物质组为对象的释放同步性评价方法，并用来研究了银翘解毒丸的缓释动力学及其同步性，为中药制剂释放同步性评价提供了思路，但中药物质组的多组分特征增加了评价上的难度，亟需建立直观、明了的可视化表达方法。对于中药制剂质量稳定性评价主要包括定性评价和定量评价，其中定量评价一般针对制剂中单一或少数几个组分含量，缺乏对制剂中所有成分释放特征的定量评价，难以对中药制剂中多组分释放、溶出动力学进行全面监控，张继稳等[8]提出的物质组释放动力学理论用来定量评价多组分中药制剂新学说，可应用在中药控缓释制剂药物释放过程的研究中。对中药多成分群的体内药物动力学和生物等效性的评价，则要将各时段的相似度与药动学、药效学参数关联，研究其整体总量生物利用度或生物等效性，可采用总量药物动力学方法进行研究。

5 “整体受控、同步溶蚀”应为中药多成分控缓释制剂制备的指导原则

事实上，制备多成分控缓释制剂仍有许多问题需要解决，而制备多种成分同步受控释放的缓释制剂更需要克服许多技术难题。

欲将中药复方制成控缓释制剂，其指导思想是：整体受控 （多成分同步以稳定的总量构成比的形式受控释放）、同步溶蚀（药物与辅料同时溶解释放）与多质点随机互补溶出（多释药质点随机同时释药，产生互补，总体同步）。

要使多成分按相似的构成比定时受控释药，则必须要求该给药系统能对中药复方的整体药物释药行为进行控制，也就是说能控制中药药物溶解后的溶液以总量构成比稳定的形式释药，故贮库膜孔控体积式给药体系较符合要求，如渗透泵型、微孔膜给药系统。

采用整体骨架式给药时，如药物与基质能同时由外至里一起溶蚀（解），则也能体现中药多成分的同步总体受控释放，但基质多需水溶性高分子材料，不便实现控缓释目标；如采用整体不溶蚀骨架式给药系统，各成分从骨架材料中扩散溶出，因扩散系数不同，也难与原方汤剂构成比相同，因此药物的整体受控性差。故此技术不是理想的中药复方多成分控缓释给药系统；也可采用多中心给药方式实现整体释药的目标，如微丸、微球、微囊、小片等制剂，由于多中心同时溶出，溶剂易进入制剂中心，能弥补单溶出质点中心成分溶出的不均，在整体宏观上能满足同时受控、相似度高的要求。故适宜的中药复方控缓释制剂及制备技术主要有：（1）渗透泵型控释给药系统；（2）薄膜包衣控释给药系统；（3）控缓释微丸、微球、微囊及小片；（4）胃内漂浮滞留控释给药系统等。这些制备技术多借助物理控制实现多成分整体释药目的，但释药过程中，物理控制可能很难始终如一，单一制备技术很难达到同步缓释目的。为使中药复方控缓释制剂既可保证整体释药的完整性，又能提高其重现性、体内外相关性和生物利用度，对中药多成分控缓释制剂制备需结合多种制备技术，包括一些新制备技术的应用，充分考虑各有效成分理化性质，使多种技术互取其长、互补其短。

6 结论

根据“整体释放、同步溶蚀”等原则，在渗透泵、微孔膜给药系统、采用多中心给药方式的不溶蚀骨架式和膜控释给药系统等采用物理控制的控缓释制剂制备技术基础上，结合化学控制方法进行多成分控缓释制剂药物整体释放的探索，有可能完善中药多成分整体受控理论，突破限制中药复方控缓释制剂发展的多成分整体受控瓶颈问题，建立适合中药多成分控缓释制剂的制备技术平台。

上述目标的实现，将为中药复方制成控缓释制剂更好应用于临床提供有力的理论支撑，将为其临床应用研究提供适应国际要求的技术平台，将突破其开发和评价的技术瓶颈，将大大推动中药复方控缓释制剂的研制及中药产业现代化的步伐。

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（本文编辑 杨 瑛）

Explore the Direction of Study on Multi-component Sustained-release Preparation of Chinese Medicine

YANG Yantao1,2,3,WU Chunying4,TANG Yu1,LIU Wenlong1,2,3,SHI Jilian1,2,LIAO Qiong1,3,HE Hong1,3,HE Fuyuan1,2,3*
(1.College of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.Property and Pharmacodynamics of Chinese Herbs Key laboratory,State Administration of Traditional Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;3.Pharmaceutical Preparation Technology and Evaluation Laboratory of TCM,HUCM,Changsha,Hunan 410208,China;4.College of Management and Information Engineering,HUCM,Changsha,Hunan 410208,China)

By summarizing the study on Chinese Medicine(CM)multi-component modified-released preparation,the problems and difficulties of CM multi-component modified-released preparation were analyzed,the prepare guiding principle of overall controlled and synchronous solution was put forward and the conclusion wasthata lotoftechnologiesshould be applied in preparing CM multi-component modified-released preparation,so we should take the long to make up short.

Chinese medicine compound;multi-component;sustained-released preparation;whole release

R283.6

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.08.001.001.05

2014－02－25

国家自然科学基金项目（81073142，81173558，30901971，81270055）；高等学校博士学科点专项科研基金（20124323110002）；湖南省自然科学基金（13JJ5032，11JJ2055）；湖南省"十二五"省级药学重点学科项目（1007）。

杨岩涛，男，讲师，在读博士研究生，主要从事中药药剂学，中药制药工程方面的教学与科研工作。

* 贺福元，男，教授，博士研究生导师，E-mail：pharmsharking@tom.com。

·理论探讨·