β-七叶皂甙钠与丹参联用治疗胶质瘤术后脑水肿的疗效观察

佟建洲+潘勤+佟中豪+李连进+贺建辉+范经世+贾振岭+甘宁

[摘 要] 目的：观察β-七叶皂甙钠及丹参联合应用治疗胶质瘤术后病人脑水肿的疗效。方法：胶质瘤术后脑水肿病人85例，随机分为4组，其中常规甘露醇组、β-七叶皂甙钠组以及丹参组作为对照组，联合组作为试验组。每组病例均给予甘露醇、营养神经等常规治疗，β-七叶皂甙钠组同时加用β-七叶皂甙钠注射液治疗，丹参组同时加用丹参注射液治疗，联合组加用丹参及β-七叶皂甙钠注射液进行治疗，以患者意识状态、颅内压及CT结果作为评判标准。结果：联合组脱水、降颅压显效率及意识好转比例显著高于对照组（p<0.05），差异有统计学意义；治疗起效时间短于对照组。结论：β-七叶皂甙钠及丹参联合应用治疗胶质瘤术后脑水肿起效时间更快，疗效更好，并可促进神经功能的恢复。

[关键词] β-七叶皂甙钠；丹参；脑水肿；胶质瘤；术后

中图分类号： R742 文献标识码：A 文章编号：2055-5200（2014）01-047-04

Doi：10.11876/mimt201401012

Clinical？observation？of？therapeutic？effects？of？β-aescinate？and？Salvia？combination？ Therapy in treating cerebral edema of patients after gliomas operation TONG Jianzhou， PAN Qin， TONG Zhong-hao， LI Lian-jin， HE Jian-hui， FAN Jing-shi， JIA Zhenling， GAN Ning. （Department of neurosurgery， Baoding No.1 central hospital， Baoding， 071000）

[Abstract] Objective：To observe the therapeutic effects ofβ-aescinate and Salvia combination Therapy in treatingpostoperative cerebral edema of patients with gliomas Methods 85 cases of postoperative cerebral edema of gliomas were randomly divided into four groups， in which mannitol group， β-aescinate group and Salvia group as the control groups， the joint group as a test group. Each group of patients treated with the conventional mannitol and other rehabilitation t reatment， in addition， the β-aescinategroup added in the β-aescinate injection， the Salvia group were added Salvia injection， the joint group were given both Salvia and β-aescinate injection. Results The joint groups effect ondehydration and reduce intracranial pressure was significantly higherthan the controls， and the treatment onset time was significantly shorter than the control groups. Conclusion use the β-aescinate and Salvia combined therapy to treat the cerebral edema after gliomas operation is better efficacy and the onset time is faster， and may contribute to the recovery of neurological function.

[Key word] β-aescinate；Salvia，；cerebral edema；glioma；postoperative

胶质瘤术后病人发生脑水肿情况较多见，机制复杂，目前常规治疗方法为使用20%的甘露醇静点以及利尿剂的辅助等，单独加用β-七叶皂甙钠或丹参治疗脑水肿的疗效已被临床认可[1]，而β-七叶皂甙钠及丹参联合应用于胶质瘤术后病人的脑水肿的治疗鲜有报道。本研究通过观察4种不同治疗方法的疗效，明确胶质瘤术后脑水肿的最佳治疗方案，以利于患者更好的恢复。

1 资料与方法

1.1 临床资料

以我院2008年1月至2012年9月胶质瘤术后脑水肿患者85例为观察对象，进行前瞻性观察，其中男性45例，女性40例；年龄8～72岁，平均年龄45岁，所有患者均签署知情同意书，研究项目获得我院医学伦理委员会同意。所有患者术前均未行放、化疗及免疫治疗等，行常规手术切除病灶，术后行头颅CT提示有脑水肿症状，无其他术后颅内感染、颅内大面积血肿等严重的并发症。按WHO胶质瘤标准分级[2]，其中I级22例（毛细胞性星形细胞瘤10例、脉络丛乳头状瘤12例），II级16例（纤维性星形细胞瘤10例、原浆性星形细胞瘤3例、少枝胶质细胞瘤2例、室管膜瘤1例），III级24例（间变性星形细胞瘤12例、室管膜瘤12例），IV级23例（多形性胶质母细胞瘤6例、室管膜母细胞瘤8例、髓母细胞瘤9例）。

1.2 分组及治疗方法

将85例胶质瘤术后脑水肿病人随机分为4组，各组在年龄、性别构成、肿瘤部位及大小、肿瘤性质、神经功能缺损等方面均无统计学差异。其中甘露醇组20例，β-七叶皂甙钠组21例以及丹参组21例作为对照组，联合组23例作为试验组。每组病例除给予常规20%甘露醇250mL（Tid，iv.gtt）治疗外，β-七叶皂甙钠组同时加用β-七叶皂甙钠（20mg/d，小儿按每天0.15mg/kg）治疗，丹参组同时加用丹参注射液（20mL/d，小儿减量）治疗，联合组加用上述剂量丹参及β-七叶皂甙钠注射液进行治疗。术后第3天、第7天、及第10天记录患者高颅压症状变化并行腰椎穿刺记录颅内压。治疗10天后行头颅CT复查，与治疗前CT进行对比，观察灶周最大水肿面积变化。

1.3 观察指标及疗效判断

1.3.1 观察指标 选择颅内压、脑水肿面积变化及意识状态的变化3个指标进行观察。

颅内压变化：观察头痛、呕吐等高颅压症状变化；第3、7、10天腰穿测颅内压。计分方法为：头痛症状明显缓解，颅内压降至正常记2分；头痛症状好转，200mmH2O≤颅内压<300mmH2O记1分；头痛症状无明显好转，颅内压>300mmH2O记0分。

脑水肿面积变化：10天后复查头颅CT。脑水肿直径d≤1㎝，无占位效应记2分；脑水肿直径13㎝，有明显占位效应记0分。

意识状态的变化：将患者的意识状态的评判标准定为清醒，嗜睡，昏睡，昏迷4级。意识状态由其他三种状态转为清醒者记2分；意识状态逐步转好但未到达清醒者记1分；意识状态无变化或加重者记0分。

1.3.2 疗效判断 根据判断脑水肿疗效的3个指标，计算积分之和作为疗效判定标准。显著好转：3个指标积分之和>3分；好转 ：3分≥3个指标积分之和≥1分；无变化（或加重）：3个指标积分之和为0。1.4 统计学处理

统计软件采用SPSS Statistics 21中文版，针对4种不同方法的疗效观察，采用Kruskal-wallis（H检验），以p<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后指标变化

胶质瘤术后脑水肿病人经治疗后在颅内压、水肿面积及意识障碍方面均有一定的好转，颅内压降低及水肿面积显著减小，病人意识状态大多数好转，联合应用丹参及β-七叶皂甙钠的整体好转率高达82.6%，明显高于对照组（P<0.05）。数据见表1、表2。常规使用甘露醇治疗胶质瘤术后脑水肿的同时加用丹参或β-七叶皂甙钠疗效更好，而联合应用丹参及β-七叶皂甙钠治疗胶质瘤术后脑水肿的疗效又要显著好于各自单独应用（P<0.05）。

2.2 各组起效时间比较

分别于第3天、第7天及第10天记录4个治疗组患者的高颅压的症状变化、以及颅内压的变化、意识状态的恢复情况。达到好转者记为治疗方案已起效，汇总为表3所示。可见丹参及β-七叶皂甙钠联合应用治疗胶质瘤术后脑水肿在早期即有较多例数达到好转，平均起效时间为5.5天，要短于单独应用丹参或β-七叶皂甙钠的治疗组以及常规甘露醇组（P<0.05）。说明联合法的起效时间更快，患者恢复更好。

胶质瘤术后脑水肿有多种原因，机制复杂[3]，主要是：肿瘤周围脑组织长期受压，缺血、缺氧致能量代谢障碍，缺氧致ATP生成减少，细胞膜钠泵功能受损，胶质细胞内的钠离子及水分贮留使细胞肿胀，可造成细胞毒性水肿；手术损伤、多种肿瘤毒性蛋白、致炎因子、自由基等破坏血脑屏障[4]，毛细血管通透性增加，细胞外间隙扩大，缺氧时组织代谢性酸中毒也可增加毛细血管通透性，缺氧也可直接扩张脑血管，增加脑血流量和脑毛细血管内压，使组织液生成增多，可导致血管源性水肿。胶质瘤术后脑水肿常为上述两种脑水肿并存，且持续时间较长，脑充血和脑水肿使颅内压增高，颅内压增高又可压迫脑血管加重脑缺血和脑缺氧，形成恶性循环。所以如何有效地防治脑水肿，对促进脑功能最大限度地恢复及改善预后均有重要意义。

β-七叶皂甙钠是从七叶树科植物天师粟的干燥成熟种子中提取的一种含酯键的3萜皂苷，已在临床上用于治疗各型脑水肿，具体作用机制可能有以下几种。其具有糖皮质激素作用，是氢化考的松的7-8倍。从药理研究及临床试用证明其具有抗炎、抗渗出，消水肿，增加静脉张力，改善微循环，促进脑细胞功能恢复等作用[5]。有研究表明下调 AQP4 表达可抑制缺血后脑水肿的发展[6]，白介素-1β（ IL-1β） 是脑内关键的促炎细胞因子之一[7]，参与了脑损伤的多种病理过程，如水肿、脑血管破坏及细胞凋亡等一系列级联反应[8-9]，而七叶皂甙钠能抑制缺血性脑损伤后脑组织 IL-1β 和 AQP4 表达上调，可能为其能减轻术后脑水肿的作用机制[10]。另有研究表明[11]β-七叶皂苷钠对 U251细胞的增殖有明显抑制作用，具有剂量和时间依赖性。β-七叶皂甙钠是一种非渗透性脱水剂，其消除脑水肿的药理基础是类皮质激素样抗渗出，消肿胀作用不依赖于血脑屏障的完整性，其脱水作用缓慢、温和，且其本身具有抗渗出、降低毛细血管通透性等作用，可早期应用，并有促进术后渗血吸收及促进脑细胞功能恢复的作用。

丹参是目前临床比较常用的药物。其有效成分是腺甘和总黄酮，具有活血化瘀、改善微循坏、抗凝及神经保护等作用，临床上治疗缺血性心脑血管疾病被证明有确切疗效[12-13] 神经分子生物学的研究表明 ：脑损伤后即有大量的损害因子产生，同时也激活了中枢神经系统 （CNS）的自我保护机制，产生内源性的保护因子NGF[14]，丹参治疗后脑组织的高NGF含量与促进星形胶质细胞的NGF合成有关，提示丹参具有稳定缺血损伤神经元代谢功能的作用，有利于神经元在缺血缺氧的环境中获得存活[15]。近年来的研究发现，丹参作为抗肿瘤药物，通过对肿瘤细胞的细胞毒作用、诱导肿瘤细胞分化和凋亡，从而产生抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用，同时可抑制肿瘤细胞的分离、脱离和瘤栓的形成[16]。另外，丹参射液能够抑制神经细胞Ca2+内流及脂质过氧化物的产生，降低血管通透性、缓解脑血管痉挛、减轻细胞损伤，从而有效地减轻脑水肿程度，促进脑水肿消退[17]。同时也可通过改善脑血管血液流变学、改善血管内皮细胞功能，在防治脑水肿上起重要作用[18]。

胶质瘤病人术后脑水肿发生率高，由于脑部胶质瘤的生物学特性，术中并不能达到全切除，所谓全切一般指镜下全切，瘤周仍有肿瘤细胞的残余。本研究通过将β-七叶皂甙钠与丹参联合应用治疗胶质瘤术后脑水肿。利用了β-七叶皂甙钠抗炎、抗渗出，消水肿，增加静脉张力，改善微循环，促进脑细胞功能恢复等作用，同时加用丹参，改善脑部微循环的同时稳定缺血损伤神经元代谢功能，通过对肿瘤细胞的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞对周围正常脑组织的侵袭和转移，减轻脑水肿的同时又有利于神经功能的早期恢复，对抗肿瘤细胞。通过两种作用的联合以使胶质瘤术后脑水肿患者获得更快、更好的恢复。

综上所述β-七叶皂甙钠及丹参联合应用治疗胶质瘤术后脑水肿有显著疗效，并可促进神经功能的恢复，抑制肿瘤细胞的再生。相对于单独应用治疗胶质瘤术后病人的脑水肿而言，联合疗法能够更快的降低患者的颅内压，消除脑水肿，减少脑组织的缺血缺氧，改善意识状态，更利于胶质瘤术后病人的恢复。

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